[发明专利]雄激素剥夺在抑制雄激素非依赖性肿瘤生长中的应用

说明书

本发明涉及的技术领域为肿瘤治疗，具体涉及雄激素剥夺在抑制雄激素非依赖性肿瘤生长中的应用。本发明发现雄激素剥夺治疗剂可通过重建衰老胸腺功能，发挥治疗雄激素非依赖性肿瘤的作用，进而提供了雄激素剥夺治疗剂的新用途；本发明还发现在雄激素非依赖性肿瘤的治疗中，雄激素剥夺治疗剂与免疫检查点抑制剂能够产生协同增效作用，更有效地抑制雄激素非依赖性肿瘤的生长，为雄激素非依赖性肿瘤的治疗提供了新的策略，为拓展抗雄激素治疗的适用范围奠定基础，并为肿瘤免疫治疗新策略的开发提供思路。

技术领域

本发明涉及肿瘤治疗技术领域，具体涉及雄激素剥夺在抑制雄激素非依赖性肿瘤生长中的应用。

背景技术

伴随年龄增加，免疫系统功能进行性下降，导致个体对病原体易感性增加，对疫苗反应性减低，而罹患肿瘤和自身免疫病的风险上升。免疫衰老(immunosenescence)的标志性改变包括：1)初始淋巴细胞减少，而记忆细胞比例增加；2)对新抗原刺激应答能力下降；3)持续低水平炎症。尽管免疫衰老影响到免疫系统的方方面面，但受累最严重的还是T淋巴细胞及其介导的免疫应答。老年个体中，初始T细胞数量和T细胞受体(TCR)库多样性显著减低，而记忆T细胞比例增加；同时，T细胞功能也发生改变，主要表现为存活、增殖、细胞因子分泌和杀伤能力的下降。免疫衰老的原因可能是多方面，但很多改变都源于胸腺功能的退化。

胸腺是T淋巴细胞发育分化的场所。骨髓中的造血祖细胞从皮髓结合部迁入胸腺，遵从一个多阶段的、高度有序的发育程序，向成熟T细胞分化。根据CD4和CD8表达如否，胸腺T细胞发育分为三个主要阶段，即双阴性(DN)、双阳性(DP)和单阳性(SP)阶段。除发育中的T细胞外，胸腺中还另有一类重要细胞，即胸腺上皮细胞(thymic epithelial cell，TEC)，其在T细胞发育中发挥不可或缺的支持作用，TEC分为皮质(cTEC)和髓质(mTEC)两种。尽管胸腺在T细胞发育分化中发挥不可替代的作用，但它的形态和功能从生命早期即开始发生进行性退化。在形态方面，由上皮细胞和发育中T细胞构成的功能性组织逐渐减少，而由脂肪细胞和成纤维细胞形成的血管周边组织则逐渐增加。在功能方面，胸腺产生和输出T细胞的能力明显降低，35岁时相当于新生儿的20％，65岁时仅约2％。在T细胞产生和输出减少的情况下，为维持外周T细胞数量的相对恒定，外周T细胞库发生稳态扩增，导致初始T细胞减少，而记忆性T细胞增加。同时，由于稳态扩增具有一定的克隆选择性，某些克隆更易自我增殖，最终导致TCR多样性降低。此外，在长期生存过程中，外周T细胞不可避免地累积越来越多的功能缺陷，导致T细胞应答能力减弱。因此，胸腺退化和免疫衰老息息相关。

雄激素剥夺治疗(androgen deprivation therapy，ADT)是前列腺癌的常用治疗方法，能够直接诱导癌细胞凋亡，发挥直接杀伤肿瘤细胞的作用。雄激素剥夺治疗的手段主要包括手术去势和药物去势。目前，许多化学药物都可以达到雄激素剥夺的目的，包括促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂(如Leuprolide)和拮抗剂(如Degarelix)，雄激素合成抑制剂(Abiraterone)以及AR拮抗剂(如Flutamide)和降解促进剂(如ASC-509)等。

近年来，以anti-PD-1为代表的肿瘤免疫疗法在部分患者取得了令人瞩目的成功，但70％以上患者对治疗缺乏反应性。导致免疫治疗原发抵抗的原因还不完全清楚。鉴于肿瘤组织中淋巴细胞浸润程度是一个重要的疗效预测指标，有理由推测基础抗肿瘤免疫水平决定了患者的反应性。然而，肿瘤患者多为老年个体，免疫衰老导致老年个体对包括肿瘤抗原在内的抗原刺激应答能力降低。而且，这种情形还会因放化疗对免疫细胞的损伤而进一步恶化。因此，亟需提高肿瘤免疫疗法治疗效果的治疗手段。

发明内容

本发明的目的是提供雄激素剥夺制剂在制备用于治疗雄激素非依赖性肿瘤的产品中的应用。