[发明专利]一种5-溴-2-氯嘧啶的一步合成法

说明书

本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种5‑溴‑2‑氯嘧啶的一步合成法。所述方法为：以2‑羟基嘧啶和氢溴酸为原料，采用过氧化氢催化进行加热反应后进行纯化处理，得到中间体，以中间体和氯化物作为原料，采用有机胺催化进行加热反应后纯化得到5‑溴‑2‑氯吡啶；所述氯化物为三氯氧磷；所述有机胺为三乙胺和/或二异丙基乙胺和/或N,N‑二甲基苯胺和/或N,N‑二甲基苄胺。本发明大大简化了5‑溴‑2‑氯嘧啶的生产流程，优化了合成路线，生产效率大大提高，实际工业化生产流程中生产效率可以提高4倍以上；通过对合成路线的优化和改进，使得溴元素的有效利用率可相较于传统的反应体系提高100％以上。

技术领域

本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种5-溴-2-氯嘧啶的一步合成法。

背景技术

马昔腾坦是由Actelion Pharmaceuticals Ltd研发的是一种小分子药物，是一种ETAR拮抗剂和ETBR拮抗剂。目前该药物最高研发阶段为批准上市，用于治疗肺动脉高压和肺性高血压。

而在马昔腾坦的制备过程中，5-溴-2-氯嘧啶是一种重要的中间体。目前5-溴-2-氯嘧啶均是通过冰乙酸/溴素体系反应实现2-羟基嘧啶的上溴，但是该反应体系的实际工业化生产中溴元素的利用率低，同时由于溴素蒸气具有强刺激性、腐蚀性和危害性，而冰乙酸本身具有较强的挥发性，因而在传统的反应体系中由于冰乙酸的挥发同时引发溴素的挥发，产生对人体的危害性并对环境造成污染。

同时，现有的制备体系需要进行多次的回流热处理，整体反应进程慢，效率低下。

发明内容

为解决现有的5-溴-2-氯嘧啶制备体系存在原料利用率低，并且效率低下，容易造成较大的污染并存在对人体的显著危害性等问题，本发明提供了一种5-溴-2-氯嘧啶的一步合成法。

本发明的主要目的在于：

一、能够快速高效地实现5-溴-2-氯嘧啶的制备；

二、减少制备过程所产生的污染和危害；

三、提高原料的有效利用率。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案。

一种5-溴-2-氯嘧啶的一步合成法，

所述方法为：

以2-羟基嘧啶和氢溴酸为原料，采用过氧化氢催化进行加热反应后进行纯化处理，得到中间体，以中间体和氯化物作为原料，采用有机胺催化进行加热反应后纯化得到5-溴-2-氯吡啶；所述氯化物为三氯氧磷；

所述有机胺为三乙胺和/或二异丙基乙胺和/或N,N-二甲基苯胺和/或N,N-二甲基苄胺。

在本发明技术方案中，采用过氧化氢配合氢溴酸体系替代传统的冰乙酸和溴素体系，双氧水和溴化氢并没有溴素和冰乙酸那样过强的挥发性。因此并不会产生如在传统的冰乙酸/溴素体系中所产生的大量腐蚀性、危害性的气体，减少了生产过程的污染性以及对人体的危害性。

另一方面，本发明相较于传统方案需要的长时间回流加热，反应时间可以显著缩短至24h内，而传统的反应体系通常需要长达48～72h的反应时长，实际工业化生产过程中还需要进行有效的气体净化，因而实际生产效率需要3～4d才能够完成一个批次产品的制备。而本发明方法无需进行气体净化，整个反应过程一体化可以一步完成，实际生产效率可以控制在24h内完成一个批次产品的制备，在实际工业化生产过程中生产效率提高4倍以上。

此外，在二阶段反应过程中，氯化物和有机胺的选择也会较为显著地影响产品得率和制备效率。本发明特选采用三氯氧磷这一种单一的氯化物，主要是因为前述需要严格控制挥发的情况，提高原料的利用率并且减少挥发气的污染和危害，而常规的氯化剂如五氯化磷等，但试验结果表明，五氯化磷无法实现中间体的有效氯化，即无法实现反应得到目标产物，且发烟现象极为严重。

作为优选，

所述2-羟基嘧啶与氢溴酸中的溴化氢的摩尔比为1：(1～3)；