[发明专利]一种富马酸替诺福韦二吡呋酯连续化生产方法

说明书

本发明提供了一种富马酸替诺福韦二吡呋酯连续化生产方法，涉及医药合成技术领域。该方法包括：在惰性气体保护下，N‑甲基吡咯烷酮、替诺福韦、四丁基溴化铵、三乙胺和氯甲基异丙基碳酸混合进行成酯反应，获得成酯反应液；将成酯反应液进行水解后，对水解液于0‑5.0℃下以2.0‑3.5MPa的压力进行压滤以压出高沸点溶剂和母液杂质，分离获得的固体用有机溶剂进行萃取，收集有机相，去除有机相中的有机溶剂，得到油状物；将油状物与环己烷进行复溶，接着进行固液分离并收集固体得到成酯物料；将成酯物料进行成盐反应获得产物。其通过低温下充分压滤，有效减少最终产物中杂质TDF单脂的含量，提升产物的纯度。

技术领域

本发明涉及医药合成技术领域，具体而言，涉及一种富马酸替诺福韦二吡呋酯连续化生产方法。

背景技术

富马酸替诺福韦二吡呋酯其化学名称为：9-[(R)-2-[[双[[(异丙氧基羰基)氧基]甲氧基]氧膦基]甲氧基]-丙基]腺嘌呤富马酸盐(1：1)(分子式：C₁₉H₃₀N₅O₁₀P·C₄H₄O₄，分子量：635.52)是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，以与核苷类逆转录酶抑制剂类似的方法抑制逆转录酶，从而具有潜在的抗HIV－1的活性。本品的活性成分替诺福韦双磷酸盐可通过直接竞争性地与天然脱氧核糖底物相结合而抑制病毒聚合酶，及通过插入DNA中终止DNA链。在体外，本品可有效对抗多种病毒，包括那些对核苷类逆转录酶抑制剂耐药的毒株。适用于其它抗逆转录病毒药物合用，治疗HIV-1感染。

目前制备富马酸替诺福韦二吡呋酯的工艺存在如下缺陷：

TDF成酯料液水解后不析晶，将有机相浓缩后直接成盐，产物中的TDF单酯和TDF二聚体含量高，有机溶剂N-甲基吡咯烷酮和氯甲基异丙基碳酸酯残留难以去除，物料成盐不充分，产物收率低。

鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供一种富马酸替诺福韦二吡呋酯连续化生产方法，其通过低温下充分压滤以压出高沸点溶剂和母液杂质，有效减少最终产物中杂质TDF单脂的含量，提升产物的纯度。

本发明是这样实现的：

第一方面，本发明提供一种富马酸替诺福韦二吡呋酯连续化生产方法，其包括如下步骤：

成酯反应：在惰性气体保护下，N-甲基吡咯烷酮、替诺福韦、四丁基溴化铵、三乙胺和氯甲基异丙基碳酸混合进行成酯反应，获得成酯反应液；

水解压滤：将所述成酯反应液进行水解后，对水解液于0-5.0℃下以2.0-3.5MPa的压力进行压滤以压出高沸点溶剂和母液杂质，分离获得的固体用有机溶剂进行萃取，收集有机相，去除所述有机相中的所述有机溶剂，得到油状物；将所述油状物与环己烷进行复溶，接着对复溶液进行固液分离并收集固体得到成酯物料；

成盐反应：将所述成酯物料、异丙醇和富马酸混合反应获得富马酸替诺福韦二吡呋酯。

本发明具有以下有益效果：

本申请提供的富马酸替诺福韦二吡呋酯连续化生产方法，其通过在成酯反应之后，对成酯反应液进行水解并充分压滤，可以将成酯反应液中的高沸点溶剂(例如N-甲基吡咯烷酮)和母液杂质(例如TDF单酯/二聚体)等压出，从而有效减小分离后的固体中的粘稠度，随后再对分离获得的固体进行萃取，可以进一步分离不溶于有机溶剂的杂质，随后将油状物用环己烷进行溶解，可以进一步进行分离，本申请中选择固体作为成酯物料，而非直接用油状物作为成酯物料进行后续的成盐反应，可以提升进入成盐反应的物质的纯度，进一步提升最终产物的纯度。

具体实施方式