[发明专利]mTORC2抑制剂

说明书

本申请公开了一种mTORC2抑制剂。本申请基于mTORC2特异亚基Sin1的蛋白区域Sin1‑N结构设计开发了一种mTORC2抑制剂，其特异性抑制mTORC2激活，特异性抑制下游激酶Akt活化位点Ser473的磷酸化；与现有抑制mTOR活性中心为导向的小分子抑制剂相比，该变构型抑制剂抑制作用强，且副作用较小。

技术领域

本发明涉及分子生物学领域，特别涉及mTORC2抑制剂。

背景技术

mTOR通路是机体感受外界信号，调节细胞代谢的关键通路之一，它参与了细胞生长、增殖、存活、死亡等过程。mTOR主要以mTORC1及mTORC2两种复合物形式发挥作用。mTORC1复合物由mTOR、Raptor与mLST8等亚基组成，mTORC1的主要作用是响应外界环境信号如氧或能量变化，通过磷酸化S6K和4E-BP1等下游激酶调节蛋白合成、能量代谢和自噬发生。近年新发现的mTORC2复合物除了与mTORC1共享的核心亚基mTOR及mLST8，还包含特异亚基Rictor及Sin1。mTORC2可以感应胰岛素、生长因子等信号，通过调控AKT,SGK及PKC的磷酸化分别在代谢及离子转运等方面发挥着重要作用。mTOR信号通路的紊乱会引起包括癌症、神经病变、自身免疫病等一系列疾病，包括急性白血病，恶性胶质瘤，乳腺癌等多种肿瘤患者的mTOR信号通路都被异常激活。因此，mTOR通路一直是肿瘤治疗的热门靶点之一。

当前研制的mTOR抑制剂分为两类：一类是mTORC1特异抑制剂如Sirolimus/Rapamycin，另外一类是同时抑制mTORC1和mTORC2的泛抑制剂如Omipalisib/KU-0063794。发明人通过研究发现mTORC1专一抑制剂在抑制mTORC1活性的同时也抑制了mTORC1通路的负反馈机制，反而会导致肿瘤细胞的异常增殖及抗药性的产生；同时由于mTOR信号通路在细胞生理过程中的关键作用，mTORC1和mTORC2泛抑制剂的使用往往也会产生较大的副作用，例如高血脂及骨髓抑制。这些缺点大大影响了mTOR抑制剂在临床中的应用。现有技术中还没有专门针对mTORC2的抑制剂，虽然曾有报道针对mTORC2亚基Rictor的RNAi纳米递送系统可以抑制mTORC2下游Akt激酶活性，但最新研究表明Rictor也是非传统mTOR复合体的组成部分，在SIRT6介导的棕色脂肪细胞的代谢并不依赖常规mTORC2通路，可能引发意外的副作用。因此，本领域尚需寻找一种基于常规mTORC2通路的副作用更低的mTORC2抑制剂。

发明内容

本发明的目的在于提供一种用作mTORC2抑制剂的分离的多肽。

本发明的另一目的在于提供编码上述多肽的多核苷酸。

本发明的另一目的在于提供含有上述多肽的药物组合物。

本发明的另一目的在于提供上述多肽的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明第一方面提供了一种分离的多肽，所述多肽包括可与mTORC2的亚基Sin1特异性结合的氨基酸片段。

在一些优选的方案中，所述多肽包括可与mTORC2的亚基Sin1-N特异性结合的氨基酸片段。

在一些优选的方案中，所述多肽包括第一肽段，所述第一肽段与如SEQ ID NO.1所示的氨基酸序列的部分片段相同，或同源性大于50％(优选为大于60％、70％、80％或90％)。

在一些优选的方案中，所述多肽包括第一肽段，所述第一肽段与如SEQ ID NO.3所示的氨基酸序列的部分片段相同，或同源性大于50％(优选为大于60％、70％、80％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或99.9％)。

在一些优选的方案中，所述多肽的至少部分片段的氨基酸序列选自以下任一种：

(i)如SEQ ID NO.1所示的氨基酸序列；