[发明专利]用于降钙素皮下缓释的微针阵列及其制备方法

说明书

本发明提供了用于降钙素皮下缓释的微针阵列及其制备方法，所述微针阵列由基底和在基底一侧上阵列分布的载药微针组成，载药微针呈棱锥状，由尖端部和底部组成，尖端部负载有降钙素，尖端部与底部的基体材料不同，底部与基底的基体材料相同；底部和基底的基体材料为水溶性生物可降解高分子材料，尖端部的基体材料由聚乙二醇和丝素蛋白组成；该微针阵列经皮肤给药后，载药微针的底部先溶解，载药微针的尖端部脱离基底而保留在皮肤中，负载于尖端部的降钙素随着载药微针尖端部基体材料的溶胀和生物降解而实现缓释。本发明可实现降钙素在体内的缓释，延长降钙素在体内的作用时间，降低给药频率并实现患者无痛自主给药。

技术领域

本发明属于透皮给药技术领域，涉及用于降钙素皮下缓释的微针阵列及其制备方法。

背景技术

骨质疏松症(osteoporosis,OP)是一类以骨强度下降和骨折风险性增加为特征的骨骼疾病。其多发于绝经期女性，是造成老年人全身性骨痛、骨骼变形、骨折甚至死亡的主要原因。

降钙素(calcitonin,CT)是甲状腺滤泡旁细胞分泌的含有一个二硫键的三十二肽，通过抑制甲状旁腺激素和破骨细胞骨吸收，减少骨折发生率，同时具有较强的中枢神经镇痛作用，可减轻由骨质疏松引起的全身性骨痛。不同种属间降钙素的结构相似，其氨基酸序列因物种不同而存在变异，从鱼类等脊椎动物分离得到的降钙素的活性最强，而从哺乳类动物分离出的降钙素的活性相对较弱。目前应用于临床的天然或人工合成降钙素主要包括猪降钙素(pig calcitonin,pCT)、人降钙素(human calcitonin,hCT)、鲑鱼降钙素(salcatonin,sCT)以及鳗鱼降钙素(elcatonin,eCT)等，其中鲑鱼降钙素的生物活性最高，可达4000IU/mg～7000IU/kg，相当于人降钙素生物活性的30～40倍，其作用时间也更长，半衰期为50～80min，是人降钙素的 3～6倍。sCT已被广泛应用于治疗早期和晚期绝经后骨质疏松症以及老年性骨质疏松症。

作为一种多肽，CT的理化性质不稳定，口服生物利用率低，目前用于递送CT的剂型主要包括肌内注射或皮下注射的无菌溶液，以及鼻腔喷雾剂。注射剂需要长期性的一天一次给药，患者依从性极差，并且在相当比例的临床案例中出现了恶心、腹痛等胃肠道副反应，以及注射部位风疹等问题。鼻喷剂虽然可减少不良反应，但这种方式给药的生物利用度仅为 3％～5％，仍需每日给药，而且无法维持长效的血药浓度，长期经鼻给药还会造成不同程度的鼻黏膜损伤。

发明内容

针对现有降钙素制剂存在的半衰期短、需要长期频繁给药的问题，本发明提供了用于降钙素皮下缓释的微针阵列及其制备方法，以实现降钙素在体内的缓释，延长降钙素在体内的作用时间，降低给药频率并实现患者无痛自主给药。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

用于降钙素皮下缓释的微针阵列，该微针阵列由基底和在基底一侧上阵列分布的载药微针组成，载药微针呈棱锥状，由尖端部和底部组成，尖端部负载有降钙素，尖端部与底部的基体材料不同，底部与基底的基体材料相同；底部和基底的基体材料为水溶性生物可降解高分子材料，尖端部的基体材料由聚乙二醇和丝素蛋白组成；该微针阵列经皮肤给药后，载药微针的底部先溶解，载药微针的尖端部脱离基底而保留在皮肤中，负载于尖端部的降钙素随着载药微针尖端部基体材料的溶胀和生物降解而实现缓释。

上述用于降钙素皮下缓释的微针阵列的技术方案中，丝素蛋白具有优良的机械性能，能在全水环境中加工处理实现生物降解性的可控调节。聚乙二醇可通过影响丝素蛋白周围水的结构和性质诱导丝素蛋白的二级结构发生转变，改变丝素蛋白的结晶形态，进而影响负载于微针尖端部负载的降钙素的释放速率。可根据实际应用时对给药速度或药物释放速率的要求，选用不同分子量的聚乙二醇或/和改变聚乙二醇与丝素蛋白的质量比来调节微针尖端部负载的降钙素的释放速率。