[发明专利]一种胆固醇的合成方法

说明书

本发明公开了一种胆固醇的合成方法，以植物源21‑羟基‑20‑甲基孕甾‑4‑烯‑3‑酮，又称双降醇或BA为原料，经氧化、Wittig反应、双键转位、还原、选择性氢化还原等步骤合成所述胆固醇；或经双键转位、氧化、Wittig反应、还原、选择性氢化还原等步骤合成所述胆固醇。针对传统动物源胆固醇存在的缺点，本发明以植物源原料BA合成胆固醇，不仅安全性高，避免了致病菌和病毒感染的风险，而且合成方法操作简单，收率高，环境友好，经济性好，便于工业化生产；解决了现有胆固醇产品的安全问题以及合成技术中成本高，环境不友好，不适合大规模工业化生产的问题。

技术领域

本发明属于有机化学合成技术领域，涉及一种以植物源21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮，又称为双降醇或BA(Bisnoralcohol)为原料合成胆固醇的方法。

背景技术

胆固醇又名胆甾醇，广泛存在于动物体内，尤以脑组织中最为丰富，不仅参与细胞膜的形成，还是体内合成胆汁酸、甾体激素的原料。目前，商品化的胆固醇大部分来源于动物脑干(脑干胆固醇)或羊毛脂(羊毛脂胆固醇)，均为动物源胆固醇，主要用于：1、药用辅料- 脂质体添加剂，在制备脂质体时添加30-50％的胆固醇，可以极大的提高脂质体的载药量和稳定性；2、化妆品及食品添加剂；3、生产液晶的原材料；4、合成维生素D3的起始原料。研究发现许多疾病的来源为动物本身，动物源产品很可能携带动物病原体或其它有害因子，尤其随着疯牛病、猪链球菌、禽流感等感染事件的发生，使得人们越来越重视胆固醇的安全性。如生产维生素D3的上游原料是胆固醇，因存在流行病风险。因此，为保证人们的健康和安全，迫切需要开发一种植物源胆固醇的合成方法。

胆固醇的化学合成报道主要有以下方法：

(1)以薯蓣苷元为原料，经6步反应，以总摩尔收率61％合成了胆固醇(CN1772760A，如Scheme1所示)。该路线原料价格相对较高、步骤繁琐，所用试剂毒性大、污染大，不适宜工业化生产。

(2)以豆甾醇降解物为原料，经5步反应，以总摩尔收率67％合成胆固醇，(CN105218610 A，如Scheme 2所示)。但本发明申请人通过试验表明该路线存在的问题如下：该专利第一步反应采用原甲酸三乙酯对C-3位羰基进行醚化保护时，选择性差，容易对侧链醛基进行反应形成缩醛物(具体请见发明内容部分的“对比例一”)。因此，该路线可行性存在严重的问题。

(3)以孕烯醇酮为原料，经4步反应，以总摩尔收率72％合成胆固醇，(CN105218609 A，如Scheme 3所示)，该路线使用了贵金属铑催化剂以及手性膦配体，价格昂贵，不适合大规模工业化生产。

(4)以孕烯醇酮为原料，经2步反应，以总摩尔收率80％合成胆固醇，(CN104961788 A，如Scheme 4所示)，该路线同样使用了贵金属铑催化剂以及手性膦配体，价格昂贵，不适合大规模工业生产。

(5)以豆甾醇为原料，经5步反应，以总摩尔收率68％合成胆固醇，(CN 105237603A，如Scheme 5所示)，该路线在合成过程中使用到了O₃，对监测反应及设备提出更高的要求，经济性和安全性不够好。

(6)以豆甾醇为原料，经4步反应，以总摩尔收率70％合成胆固醇，(CN 106632565A，如Scheme 6所示)，该路线同样使用了O₃，增加了工艺难度，对监测反应及设备提出更高的要求，经济性和安全性不好。