[发明专利]一种可在肿瘤内切换光治疗模式的智能光敏药物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种可在肿瘤内切换光治疗模式的智能光敏药物及其制备方法和应用，通过对一种含有N,N‑二甲基的氟硼二吡咯进行亲核取代修饰，引入了可与硝基还原酶反应的硝基基团。将可与硝基还原酶反应的硝基共价连接到衍生化的氟硼二吡咯光敏剂上，得到一种可在肿瘤内切换光治疗模式的智能光敏药物：对硝基苄基‑氟硼二吡咯缀合物。同时本发明以对硝基苄基‑氟硼二吡咯缀合物为研究对象，分别以人肝癌细胞HepG2、人宫颈癌细胞HeLa为受试细胞株，展开了其体外抗癌活性研究，为对硝基苄基‑氟硼二吡咯缀合物应用于癌症的联合治疗奠定了基础。本发明合成方法简单，原料易得，成本低，副反应少，产率较高，易提纯，有利于工业化生产。

技术领域

本发明属于抗癌药物设计、合成领域，具体涉及一种可在肿瘤内切换光治疗模式的智能光敏药物的制备及其应用。

背景技术

光动力治疗是一种无创或者微创的新兴癌症治疗手段。光敏剂受特定波长光的激发，处于激发态的光敏剂与氧分子作用生成高浓度的活性氧。高浓度活性氧会诱导肿瘤细胞的凋亡或坏死，从而导致肿瘤的消融。光动力治疗具有广谱抗肿瘤活性、低毒副作用、低耐药性、可重复治疗等优点。这些优点使光动力治疗成为一种极具潜力的癌症治疗方法。

但在实际操作中光动力治疗却面临着不少的阻碍，其中一个不可忽视的阻碍就是肿瘤乏氧，肿瘤乏氧是大多数实体肿瘤的共同特征，表现为肿瘤组织氧水平下降，而肿瘤乏氧主要来源于肿瘤血管的扭曲和癌细胞的不规则增殖引起的耗氧和摄取之间的不平衡所致，而且PDT本身，通过快速使用细胞内的氧气储备，会进一步加剧这种缺氧状态，随着氧的快速消耗，异常和畸形的肿瘤血管进一步限制了氧的供应和肿瘤内扩散到肿瘤肿块的内部区域，从而降低了肿瘤组织中的氧水平，加重了肿瘤缺氧的状态。这种乏氧状态是递加的，即越靠近肿瘤内部，乏氧状态越严重。而且细胞内活性氧半衰期比较短，扩散距离有限，这导致内部肿瘤无法得到有效杀伤，导致肿瘤容易复发。从而限制了光动力治疗在临床上的进一步应用。

光热治疗是通过采用外部光源激发光热试剂，光热试剂吸收光能并将其转换为热能，从而在肿瘤部位诱导局部热疗，当局部温度超过43℃时，癌细胞会发生蛋白变性，通过热消融杀死癌细胞。但光热治疗所需光剂量较大，较高的温度也会对周围健康组织造成伤害。

协同治疗已经被越来越多的研究者所关注，与单一治疗模式相比，协同治疗具有更佳的抗肿瘤效果，更为重要的是，协同联合治疗可以通过不同的作用机制杀死肿瘤细胞，避免多药耐药引起的肿瘤复发。

发明内容

本发明的目的在于提供一种可在肿瘤内切换光治疗模式的智能光敏药物的制备及其应用。将含有硝基的化学基团和氟硼二吡咯光敏剂共价连接，得到一种可在肿瘤内切换光治疗模式的智能光敏药物。当药物分子处于含氧量相对较高的肿瘤外层时，光敏剂被激发与氧分子作用产生高浓度活性氧，诱导肿瘤细胞凋亡或坏死，从而进行光动力治疗：而当光敏剂进入肿瘤内部时，由于肿瘤内部乏氧，硝基还原酶过度表达，前药分子中硝基基团会被肿瘤细胞中高度表达的硝基还原酶还原，经分子内转化，对硝基苄基被脱去，由于强电子供体4-二甲氨基苯基与氟硼二吡咯核之间的光诱导电子转移(PET)效应，N,N-二甲基氟硼二吡咯的荧光被明显猝灭，确保非辐射跃迁处于最大概率，将N,N-二甲基氟硼二吡咯成为一种潜在的光热试剂。当处于光照条件下时，光热试剂吸收光能并将其转换为热能，从而进行光热治疗；最终达到光动力治疗-光热治疗协同治疗的目的(图1)。并且对硝基苄基-氟硼二吡咯缀合物有着很强的荧光，而其被硝基还原酶还原转化后荧光猝灭，可根据其荧光的变化来监测激活情况。本发明合成的化合物结构单一，不存在异构体，产品容易提纯；合成方法比较简单，副反应少，产率较高，原料易得，成本低，有利于工业化生产，是一种光动力-光热协同治疗的智能光敏药物。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种可在肿瘤内切换光治疗模式的智能光敏药物，其为对硝基苄基-氟硼二吡咯缀合物6a，其化学结构式为

上述化合物的制备方法包括以下步骤：