[发明专利]Lgmn作为靶点在治疗缺血性心脏病中的应用

说明书

本发明公开了Lgmn作为靶点在治疗缺血性心脏病中的应用。本发明通过基因芯片、差异基因分析、体外细胞吞噬功能检测和三色免疫荧光分析等技术手段，发现Lgmn在心脏原位巨噬细胞中特异性高表达，利用Lgmn巨噬细胞条件性敲除小鼠，揭示了心脏原位巨噬细胞吞噬功能在心肌梗死中的作用，阐明Lgmn调控心肌细胞凋亡和炎症消退的分子机制，丰富免疫调节心肌梗死的作用机理，为临床上心肌梗死免疫治疗提供新的治疗靶点。本发明通过给心肌梗死小鼠注射Lgmn腺病毒，能够促进坏死凋亡心肌细胞的快速清除、抑制心肌梗死后过度和持续的炎症反应和防止更多的心肌细胞死亡，从而使小鼠心功能得到明显改善。

技术领域

本发明涉及Lgmn作为靶点在治疗缺血性心脏病中的应用，属于生物医药领域。

背景技术

心肌梗死后心力衰竭是心血管发病率和死亡率升高的主要病因。尽管包括β受体阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂在内的药理学进展显著降低了急性心肌梗死的死亡率，但心肌梗死后诱发心力衰竭的风险仍然很高，并在逐年增加。心肌梗死后急性炎症期心肌细胞坏死和凋亡的严重程度是决定心脏后期修复重构的关键因素，研究表明心梗后死亡心肌细胞的清除降解与组织重构密切相关，因此，促进坏死凋亡心肌细胞的快速清除、抑制心肌梗死后过度和持续的炎症反应和防止更多的心肌细胞死亡的策略可能有助于减缓心力衰竭的进展。

巨噬细胞是心肌梗死急性期介导吞噬作用主要的免疫细胞，正常生理状态下的巨噬细胞发挥吞噬作用分为四个步骤：第一步，吞噬细胞接收凋亡细胞释放“找到我”信号，感知凋亡细胞存在，“找到我”信号建立一个趋化梯度，刺激吞噬细胞向凋亡细胞迁移；第二步，吞噬细胞用自身吞噬受体识别凋亡细胞表达的“吃我”信号，与凋亡小体结合；第三步，吞噬细胞进行自身骨架重排，将凋亡小体吞入体内形成吞噬小体；第四步，吞噬细胞吞到体内的吞噬小体和富含大量消化酶的溶酶体融合，将凋亡小体消化降解。

有效清除和降解凋亡细胞是炎症消退和组织修复的先决条件。心肌梗死后,巨噬细胞募集到梗死部位，并促进凋亡的心肌细胞的清除和降解。凋亡心肌细胞的消化和降解的分子机制目前尚不清楚。

Lgmn是一种位于巨噬细胞溶酶体内的高度特异性的天冬酰胺内肽酶，作为半胱氨酸蛋白酶家族(cysteine protease，CP)的一员，除了与其他CP家族成员一样参与调控细胞增殖与凋亡，同时又在介导免疫炎症方面发挥重要作用。目前还没有关于介导巨噬细胞中Lgmn治疗缺血性心脏病的相关报道。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是：如何促进坏死凋亡心肌细胞的快速清除、抑制心肌梗死后过度和持续的炎症反应和防止更多的心肌细胞死亡以减缓缺血性心脏病心力衰竭的进展。

为了解决上述技术问题，本发明提供了促进Lgmn表达或活性的试剂在制备用于治疗缺血性心脏病的药物中的应用。

优选地，所述的促进Lgmn表达或活性的试剂包括天冬酰胺内肽酶legumain激动剂。

优选地，所述的天冬酰胺内肽酶legumain激动剂包括Lgmn腺病毒。

本发明还提供了一种用于治疗缺血性心脏病的药物或药物组合物，包括药学上可接受的载体和有效量的活性成分，所述活性成分包括促进Lgmn表达或活性的试剂。

优选地，所述的促进Lgmn表达或活性的试剂包括天冬酰胺内肽酶legumain激动剂。

优选地，所述的天冬酰胺内肽酶legumain激动剂包括Lgmn腺病毒。

本发明的原理：