[发明专利]一种6-甲基尼古丁的合成方法

说明书

本发明涉及有机化学合成技术领域，具体涉及一种6‑甲基尼古丁的合成方法。本发明提供了一种稳定的6‑甲基尼古丁的合成方法，以6‑甲基烟酸甲酯和γ‑丁内酯为起始原料，依次经过酯缩合反应、开环反应、还原反应、卤代反应、胺化闭环反应，得到目标产物6‑甲基尼古丁，同时本发明采用色谱法监测各步骤的反应终点，控制反应过程，提高生产效率，降低成本，本发明的终产物取代位点确定，有效避免了分离难和选择性差的问题，且合成路径的副产物少，产率高，操作简单，适于工业放大生产。

技术领域

本发明涉及有机化学合成技术领域，具体涉及一种6-甲基尼古丁的合成方法。

背景技术

神经退行性疾病是对人类健康的重大威胁之一，随着对这类疾病研究的不断深入，有学者认为神经原中的尼古丁乙酰胆碱受体(nAChR)是药物治疗的重要靶点(Neuropharmacology 1995，34，563)。许多研究已证实天然生物碱尼古丁对于帕金森症、Alzheimer症和Tourette症均有一定的缓解和治疗作用，然而其本身对心血管系统和消化系统具有毒副作用，大大限制了它的临床应用(Chem Eng.News 2000,78,23-26)。现有文献(J.Med.Chem.1997，40，4169；J.Pharm.Exp.Ther.2000，292，461)通过系统研究总结了nAChR配体的构效关系，早在二十世纪末也已经发现了一些新型的尼古丁类似物，并用于临床治疗帕金森症(J.Org.Chem.1999，64，5299)。Dukat等(Eur.J.Med.Chem.1999,34,31)总结报道了取代尼古丁与nACh受体亲和力与6位取代基的亲脂性有关，相关研究进一步表明，随着取代基的大小增加，亲和力下降，也就是说，尼古丁类似物的亲和力由6位取代基的亲脂性决定，同时也与取代基的大小有关。其中，6-甲基尼古丁的6位取代基体积最小，亲脂性强，与nACh受体也有强亲和力。

然而，多年来对6-甲基尼古丁合成的研究并没有理想的结果，至今仍没有实现工业生产和应用。现有技术(Journal of Organic Chemistry,vol.48,#25p.4899-4904)中以甲基锂为甲基源与尼古丁进行反应，可合成6-甲基尼古丁，工艺路线如下所示：

但该反应条件苛刻，且合成产物的甲基取代位置不固定，难以分离得到高纯度的6-甲基尼古丁，实际生产价值不高。另一篇研究(Tetrahedron Letters,,vol.22,#33p.3151-3154)中使用叔丁基过氧化氢为甲基源，同样可获得不同位点取代的甲基尼古丁，但是仍然存在着相同的分离和选择性问题：

因此，要进一步实现6-甲基尼古丁的临床价值，开发一种能减少副产物、提高6-甲基尼古丁产率的合成路径十分必要。

发明内容

为解决现有技术问题，本发明提供了一种稳定的6-甲基尼古丁的合成方法，所得产物取代位点确定，产率高，操作简单。

本发明采用以下技术方案：

一种6-甲基尼古丁的合成方法，以6-甲基烟酸甲酯和γ-丁内酯为起始原料，依次经过酯缩合反应、开环反应、还原反应、卤代反应、胺化闭环反应，得到目标产物6-甲基尼古丁。

进一步地，本发明合成的目标产物6-甲基尼古丁的产率不低于40％。

进一步地，本发明合成的6-甲基尼古丁的纯度不低于98％。

进一步地，本发明的合成方法具体包括如下步骤：

S1、6-甲基烟酸甲酯和γ-丁内酯在碱性条件下发生酯缩合反应，得到化合物Ⅰ；

S2、化合物Ⅰ在酸性条件下加热，经过开环反应，得到化合物Ⅱ；

S3、化合物Ⅱ与还原剂在低温下反应，还原得到化合物Ⅲ；