[发明专利]一种HE3286的合成方法

说明书

一种HE3286的合成方法，以三羟物(I)为原料，经过以下步骤得到HE3286，转位反应、双酯化反应、消除反应、氢化反应、炔化反应和水解反应制得HE3286。

技术领域

本发明涉及一种雄甾化合物的制备方法。

背景技术

HE3286，化学名为17α-乙炔基雄甾-5-烯-3β，7β，17β-三醇，用于预防或治疗2型糖尿病、高血糖症等代谢类疾病和类风湿性关节炎等自身免疫性疾病。

目前为止，WO2009149392报道了HE3286的3条合成路线。

第一条合成路线以DHEA为起始原料，经TMSCl保护3位羟基，然后乙炔基对17位酮基加成得到2，再经3位乙酰基保护后，氧化得到7位酮基化合物4，化合物4经还原得到7位β羟基物5，最后3位水解得到目标产物HE3286。经6步反应，总收率15％得到目标产物HE3286。

第二条合成路线以重排(DHEA醋酸酯)为起始原料，经乙二醇保护得到化合物6，随后进行7位氧化得到化合物7，还原后得到化合物8，随后经去乙二醇保护、3位酯水解和3，7位羟基TMS保护，得到化合物11，然后经17位炔基化，最后TMS去保护得到目标产物HE3286。经8步反应，总收率6％得到目标产物HE3286。

第三条合成路线仍然以重排(DHEA醋酸酯)为起始原料，经氧化得到化合物13，17位羟胺化得到化合物14，随后7位还原和17位水解，得到中间体9，经此中间体9到目标产物HE3286与第二条合成路线一致。经8步反应，总收率30％得到目标产物HE3286。

与第一条和第二条合成路线相比，尽管第三条合成路线的收率有从之前的15％提高到了30％，但是仍然存在着路线长、操作繁琐等问题

基于现有技术中存在的上述诸多问题，结合申请人现有的甾体化合物中间体产品线，提供一条新的HE3286的合成方法，缩短反应步骤，进一步提高反应总收率成为现有技术中亟待解决的问题。

发明内容

为解决现有技术中存在的上述问题，我们提供了一种HE3286的新合成方法。该方法以申请人现有产品线中的屈螺酮中间体三羟物(I)(CAS：2963-69-1；3β，7α，15α-三羟基雄甾-5-烯-17-酮)为起始原料，经转位、双酯化、消除、氢化、炔化和水解，将过去的8步反应减少至6步，相比过去已报道的合成路线大大提高了反应收率，总收率为80％。由于三羟物(I)的成本低于DHEA和DHEA醋酸酯，因此，本发明的工艺成本相比报道工艺有了很大程度的降低。

本发明提供的提供技术方案为：

一种HE3286的合成方法，以三羟物(I)为原料，经过转位反应、双酯化反应、消除反应、氢化反应、炔化反应和水解反应制得HE3286，反应式如下

所示的合成方法具体包括以下步骤：

1)转位反应

将三羟物(I)溶于溶剂中，加入强酸，室温至加热回流反应，反应结束，加入碱中和，有机溶剂萃取，饱和食盐水洗有机相，分层，干燥有机相、浓缩有机相得化合物(II)。

作为优选的技术方案，所述溶剂为选自丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO、甲醇、乙醇、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚，优选丙酮；所述丙酮与三羟物的体积重量比为优选为6～15∶1；所述强酸选自高氯酸、盐酸、硫酸或硝酸，强酸与三羟物(I)重量比为0.01-1；所述强酸优选为高氯酸；高氯酸与三羟物的重量比为0.04～0.06∶1，反应温度为15℃～40℃。所述萃取溶剂优选乙酸乙酯。