[发明专利]甲磺酸艾日布林的合成

说明书

本发明涉及甲磺酸艾日布林的合成。具体为提供一种制备甲磺酸艾日布林制备的方法，该方法可以规避专利中USRE46965E提及的二聚杂质(Dimer杂质)的产生。

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及复杂天然改构药物甲磺酸艾日布林的合成。

背景技术

软海绵素B是上世纪80年代日本科学家Uemura等人从稀缺日本海绵Halichondriaokadai中分离出来的一种多(聚)醚类大环内酯，虽然软海绵素B只含有C\H\O三种元素，但是化合物结构十分复杂。进一步研究发现软海绵素B在老鼠实验中对老鼠体内外癌细胞具有非常强的抑制作用。化学家们进一步研究还发现，常见的海绵，诸如Phakellia、Lissodendory和Axinella中同样含有软海绵素B。美国国家肿瘤研究所使用软海绵素B在60个癌细胞系做了系统的活性评价，证明了软海绵素B在抗癌细胞增殖作用机理类似于已知的抗微管蛋白药物，但是生物化学机理不同。由于软海绵素B的极强活性和独特的作用机制,引起学术界、企业界的关注。然而由于自然界单纯依靠从海绵中提取分离的样品量有限,研发进展较慢。为此，依靠化学合成的方法制备软海绵素B及其类似物引起了化学家们的广泛兴趣。软海绵素B的结构如下：

哈佛大学Kishi教授系统地研究了软海绵素B及其类似物的全合成。大量研究发现，软海绵素B如上图所示的右边片段比左边的聚醚片段是更具抗癌活性的载体，因为右边片段含有多样的功能基团，而聚醚片段的结构单调。这些研究进一步促使合成化学家们制备了一系列的软海绵素B类似物供以活性测试。甲磺酸艾日布林就是软海绵素B类似物之一，最终通过III期临床实验，在2010年被美国FDA批准用于治疗转移性乳腺癌，商品名HALAVEN^TM。甲磺酸艾日布林化学结构中含有19个手性中心，其化学结构式如下：

迄今,已有大量专利和文献资料报道了甲磺酸艾日布林的制备,报道的合成路线通常涉及将(2R,3R,3aS,7R,8aS,9S,10aR,11S,12R,13aR,13bS,15S,18S,21S,24S,26R,28R,29aS)-2-[(2S)-2,3-二羟基丙基]-3-甲氧基-26-甲基-20,27-二亚甲基十六氢-11,15:18,21:24,28-三环氧-7,9-桥亚乙基-12,15-桥亚甲基-9H,15H-呋喃[3,2-i]呋喃[2',3':5,6]吡喃[4,3-b][1,4]二氧环二十五烷-5(4H)-酮在碱作用下和MsCl或者TsCl或者Ts₂O反应，随后所得到的反应产物和氨水反应得到艾日布林游离碱，最后艾日布林游离碱和甲磺酸成盐，制备得到甲磺酸艾日布林。反应路线如下：

上述合成甲磺酸艾日布林的路线收率较低，主要是反应过程中游离的氨基亲核进攻底物的OMs或者OTs基团时，非常容易产生结构如下的Dimer杂质,专利USRE46965E对含有该Dimer杂质的甲磺酸艾日布林进行了专利保护。Dimer杂质的结构如下：

发明内容

本发明的目的在于提供一种制备甲磺酸艾日布林的方法，旨在避免传统合成路线会产生专利USRE46965RE提及的Dimer杂质问题。