[发明专利]抑制MUC1表达和糖基化修饰的物质在降低抗乳腺癌药物耐药性中的应用

说明书

本发明公开了抑制MUC1表达和糖基化修饰的物质在降低抗乳腺癌药物耐药性中的应用。本发明通过细胞实验证明，芹菜素、白杨素、香叶木素、木犀草素和槲皮素等黄酮类化合物和临床小分子药物（如顺铂、5‑氟尿嘧啶、伯莱霉素）的敏感度均依赖于MUC1的表达或MUC1的糖基化修饰；动物实验证明，敲除MUC1能够有效提高药物敏感度，促进药物在体内的毒性发挥，降低肿瘤发生发展，从而达到治疗乳腺癌的目的。本发明具有重要的应用价值。

技术领域

本发明属于生物医学领域，具体涉及抑制MUC1表达和糖基化修饰的物质在降低抗乳腺癌药物耐药性中的应用。

背景技术

乳腺癌是全世界女性最常被诊断的癌症。乳腺癌肿瘤具有高度异质性，多种信号通路可介导其发生进展，早期筛查是预防乳腺癌的主要手段。尽管随着科技的发展，乳腺癌的治疗方式不断增加（如手术切除、化学治疗、放射治疗、内分泌靶向治疗），但类似于三阴性乳腺癌，由于缺乏激素受体，化疗成为挽救这类癌症最为主要的方法。耐药性是乳腺癌临床治疗中最为严峻的挑战，复发后的乳腺癌对化疗的毒性敏感度急剧下降。并且，有部分乳腺癌即便不产生特定药物的抗药性，其固有特性也使得对化疗药物响应度低。因此，提高乳腺癌的化疗敏感度是急需克服的艰巨挑战。

芹菜素，学名为4',5,7-三羟基黄酮，难溶于水，呈黄色针状结晶，在洋甘菊、欧芹、洋葱、莓果及金桔内含量较多，广泛存在于居民膳食饮食中。芹菜素作为植物抵抗逆境产生的次级代谢物，具有极强的生理活性，在抗炎抑菌、抗氧化、稳定机体代谢、调节内分泌、预防心脑血管疾病及中枢神经保护等方面表现优良，尤其是在抑制癌细胞增殖转移方面的研究日益扩增和深入——芹菜素对正常细胞组织具有极低的毒副作用，但对癌细胞却具有较强的杀伤力。在以往的研究中，由于难溶于水的芹菜素生物利用度和吸收率有限，其体内外的使用剂量通常较高，大大限制了这一天然药物临床上的广泛应用。与芹菜素结构类似的黄酮类类药物还有白杨素、香叶木素、木犀草素、槲皮素等，均在体内外具有较强的抑癌活性，具有开发为天然抗癌药物的巨大潜力。然而，黄酮类化合物及顺铂等临床用药均属于小分子药物，其药物敏感度和耐药性一直是癌症治疗临床应用的主要障碍。

MUC1是I型跨膜粘蛋白，具有高度糖基化的胞外结构。MUC1含有可变数目的O-连接的糖基化位点，由于基因的多态性，不同人群可以携带约100-750个范围内的O-聚糖。MUC1高度糖基化的胞外结构域可从细胞表面延伸至200-500 nm，在其糖链的末端区通常有大量唾液酸修饰。具体而言，MUC1的N端结构域被广泛的O-糖基修饰，交织覆盖在细胞表面形成保护屏障。根据重复序列的数量和糖基化程度，O-糖基化占MUC1总重量的50-90%，因此其分子量也随之变化，高分子量代表更多的糖基化修饰。典型的粘蛋白型O-糖基化是通过N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）启动的，其中GalNAc是连接到丝氨酸或苏氨酸的第一个单糖，可以扩展到各种不同的结构。同时，MUC1的糖基化修饰取决于多种糖基转移酶的组织特异性表达和共同协调，其中糖基转移酶GCNT3是修饰MUC1核心区 O-糖基化的关键转移酶之一。

发明内容

本发明的目的是提高乳腺癌细胞对抗乳腺癌药物的敏感度，从而治疗乳腺癌。

本发明首先保护抑制乳腺癌细胞中MUC1表达的物质或抑制乳腺癌细胞中MUC1糖基化修饰的物质的应用，可为A1）-A5）中的至少一种：

A1）提高乳腺癌细胞对抗乳腺癌药物的敏感度；

A2）降低抗乳腺癌药物的耐药性；

A3）制备用于提高乳腺癌细胞对抗乳腺癌药物的敏感度的产品；

A4）制备用于降低抗乳腺癌药物的耐药性的产品；

A5）制备用于辅助治疗乳腺癌的产品。

上述应用中，所述抗乳腺癌药物可为顺铂、5-氟尿嘧啶、伯莱霉素、芹菜素、白杨素、香叶木素、木犀草素和槲皮素中的至少一种。