[发明专利]一种抗Ⅰ型单纯型疱疹病毒的双黄酮类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种抗Ⅰ型单纯型疱疹病毒的双黄酮类化合物及其制备方法和应用，属于化学药物技术领域。该双黄酮类化合物是式Ⅰ所示的化合物、或其晶型、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药。本发明双黄酮类化合物对Ⅰ型单纯性疱疹病毒有优良的抑制作用，其中对该病毒的复制和直接灭活有明显作用，且呈剂量依耐性。同时，本发明化合物水溶性较好，且毒性低，可制成抗Ⅰ型单纯性疱疹病毒的外用制剂，如滴眼液、眼膏剂等，以及外用软膏、乳膏、凝胶剂、膜剂、涂膜剂等，安全性好，具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明属于化学药物技术领域，具体涉及一种抗Ⅰ型单纯型疱疹病毒的双黄酮类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

川射干为鸢尾科植物鸢尾Iris tectorum Maxim.的干燥根茎，有清热解毒，祛痰，利咽之功效，用于热毒痰火郁结，咽喉肿痛，痰涎壅盛，咳嗽气喘。现代药理证实，川射干具有广泛的抗病毒活性，特别是对引起上呼吸道感染的病毒如腺病毒、鼻病毒、流感病毒、呼吸道合胞病毒、柯萨奇病毒等有较好杀灭作用。射干苷、射干苷元是川射干抗病毒活性成分，以射干苷元为母体合成的抗上呼吸道感染病毒黄酮类化合物获得多个发明专利，如CN1594308A、CN101723926B、CN106554339B。但由于黄酮类化合物本身的结构特点，使其难以通过胃肠道吸收，而制成水溶性注射液又有代谢快、半衰期短的问题，故限制了其临床应用(袁崇均，陈帅，罗森，等.川产道地药材川射干系统开发研究[J].四川中医，2016，34(10)：220～223)。

Ⅰ型单纯性疱疹病毒(HSV-Ⅰ)主要引起生殖器以外的皮肤、粘膜(口腔粘膜)和器官(脑)的感染，如单纯性疱疹病毒性角膜炎、结膜炎、口唇疱疹等，至今无疫苗，临床常采取对症治疗或用抗病毒药物如利巴韦林、阿昔洛韦、喷昔洛韦等内服或外用，但长期使用易导致耐药性的出现，尤其对免疫功能低下的患者更易发生此种情况，因此寻找其他途径抗HSV-Ⅰ感染与复制的药物十分必要。

双黄酮类化合物比黄酮类化合物有更大的分子柔性，可与很多不同受体结合，理论上具有广泛的药理活性，专利202111051370.4公开了一种具有抗肿瘤作用的双黄酮类化合物。但是由于化学药物功效的不可预见性，如何找到具有药理活性的双黄酮类化合物是研究的难点。如果能寻找到一种具有抗Ⅰ型单纯性疱疹病毒功效的双黄酮类化合物，将对抗Ⅰ型单纯性疱疹病毒的临床应用具有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种抗Ⅰ型单纯型疱疹病毒的双黄酮类化合物及其制备方法和应用。

本发明提供了式Ⅰ所示的化合物、或其晶型、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药：

其中，R₁、R₂、R₃、R₄分别独立选自C₁～C₈烷基、C₁～C₈烷氧基、羟基、卤素、氨基、硝基、羧基、-SO₃R₅；

R₅选自Na、K。

进一步地，R₁、R₂、R₃、R₄分别独立选自C₁～C₃烷基、甲氧基、乙氧基、羟基、-SO₃R₅；

R₅选自Na、K。

进一步地，所述化合物为式II所示：

其中，R₁、R₂、R₄分别独立选自C₁～C₃烷基、甲氧基、乙氧基、羟基。