[发明专利]一种基于纳米酶级联反应的纳米复合材料及其制备方法和应用

说明书

本发明提供一种基于纳米酶级联反应的纳米复合材料及其制备方法，所述纳米复合材料包括：金属有机框架(MOF)载体和负载在所述金属有机框架(MOF)载体表面的贵金属纳米颗粒；其中，所述纳米复合材料为纳米尺寸的八面体形貌颗粒，用于模拟烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶(NOX)和超氧化物歧化酶(SOD)产生过氧化氢，以抑制肿瘤细胞增殖。本发明还提供一种如上所述的基于纳米酶级联反应的纳米复合材料和如上所述的制备方法制备的纳米复合材料在制备抑制肿瘤细胞增殖药物中的应用。

技术领域

本发明属于生物纳米材料技术领域，具体涉及一种基于纳米酶级联反应的纳米复合材料及其制备方法和应用。

背景技术

铁死亡(ferroptosis)是近几年发现的一种新的细胞死亡方式，具有铁离子依赖性，其发生是细胞内脂质过氧化物生成与降解的平衡失调所致。肿瘤的发生机制和治疗方法与铁死亡有密切联系，如卵巢癌、肝癌、胰腺癌、横纹肌肉瘤和三阴乳腺癌等。目前认为铁死亡的发生与细胞内铁代谢水平、脂质过氧化物含量和谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4,GPX4)的活性有关。所以，铁死亡作为一种新发现的细胞死亡方式在抗肿瘤治疗方面有很大的研究价值。

NADPH氧化酶(NOX)是一种过氧化物酶，广泛存在于吞噬细胞及非吞噬细胞中，其催化产物活性氧(reactive oxygen species,ROS)参与机体防御和信息传递等许多生理过程。NOX以还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)为反应底物，催化氧气反应产生超氧阴离子(·O₂^-)，其催化反应如式(1)所示。·O₂^-在超氧化物歧化酶(SOD)催化下歧化生成过氧化氢(H₂O₂)，其催化反应如式(2)所示。产生的过氧化氢进一步和体系中的铁离子发生芬顿反应产生·OH，其反应如式(3)所示。

NADPH+2O₂→NADP⁺+H⁺+2·O₂^-                              式(1)

2·O₂^-+2H⁺→O₂+H₂O₂                                      式(2)

H₂O₂+Fe²⁺→Fe³⁺+OH^-+·OH                                  式(3)

上述的NADPH氧化酶(NOX)和超氧化物歧化酶(SOD)为生物体内具有高催化活性的天然酶，在生物体的生命过程中起着至关重要的作用。然而，天然酶的提纯难度大、生产成本高、稳定性差和回收困难等缺点，阻碍了其在工业生产、农业等各方面的广泛应用。为了弥补天然酶的缺陷，开发催化活性高、稳定性强和结构多样的人工酶具有重要意义。纳米科技的发展为设计具有类酶特性的功能纳米材料开辟了无可比拟的优势和广阔的研究领域。

由于细胞内各种酶作用区域不同，细胞内的级联反应往往受到空间限制。因此，发展限域的级联纳米酶能够高效地催化反应进程。谷胱甘肽系统是重要的巯基依赖的氧化还原系统之一，是生物体抵抗氧化应激和调节氧化还原平衡的重要机制。当活性氧物种增加时，还原型谷胱甘肽(GSH)转变为氧化型谷胱甘肽(GSSG)以消除氧化应激。同时，GSSH又在谷胱甘肽还原酶(GR)作用下被NADPH还原成GSH，继续发挥抗氧化作用。GSH的耗竭能够有效的导致谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)失活和活性氧水平的增加，导致细胞脂质过氧化物的累积，最终促进铁死亡。而NADPH的参与使GSH能够循环使用，将显著降低GSH的消耗。因此，纳米酶在肿瘤治疗中如果能够高效消减NADPH将有效促进肿瘤铁死亡。

发明内容