[发明专利]他尼氟酯在帕金森病防治中的应用

说明书

本发明公开了他尼氟酯在帕金森病防治中的应用。他尼氟酯在制备预防和/或治疗帕金森病的药物中的应用。本发明筛选出的他尼氟酯可以与ASCT2结合。同样的，他尼氟酯可以抑制小鼠星形胶质细胞摄取谷氨酰胺，降低LPS/ATP诱导后caspase‑1、IL‑1β的表达水平。他尼氟酯可改善亚急性MPTP帕金森病模型小鼠的运动能力，逆转小鼠中脑黑质致密部多巴胺能神经元丢失、抑制星形胶质细胞的过度增殖与活化。以上结果提示他尼氟酯可作为治疗药物应用于帕金森病的预防和治疗。

技术领域

本发明属于医药领域，提供一种他尼氟酯的新应用，具体涉及他尼氟酯在预治帕金森病中的应用。

背景技术

帕金森病是继阿尔兹海默症之后的世界第二大神经退行性疾病，其典型的运动症状为静止性震颤、肌强直、运动迟缓、姿势障碍。此外，患者可伴发其他非运动症状，如感觉障碍、自主神经功能障碍、焦虑、抑郁、认知功能障碍等。目前通过药物或手术治疗只能改善帕金森病的症状，无法阻止病情的发展，更无法治愈疾病，给患者及其家庭带来了巨大的心理压力和经济负担。

帕金森病的发病机制涉及路易小体形成、线粒体功能障碍、蛋白质清除障碍、神经炎症和氧化应激等，最后导致黑质-纹状体通路的多巴胺能神经元变性、死亡和丢失。ASCT2由SLC1A5基因编码，定位于细胞膜，是一种谷氨酰胺转运蛋白，主要负责谷氨酰胺的摄取。测序结果表明，ASCT2在帕金森病患者中脑的表达增加。

虽然帕金森的发病机制涉及神经炎症，但是由于无法穿透血脑屏障或者无法使有效剂量的药物到达中枢系统，很多外周抗炎药都不具备中枢抗炎作用。因此，我们无法预料一个非甾体抗炎药是否能够用于帕金森的治疗。他尼氟酯是一种粘蛋白调节剂，属于非甾体抗炎镇痛药，可用于治疗囊肿性纤维化、慢性阻塞性肺病和哮喘。现有技术表明他尼氟酯主要是通过外周发挥作用，但未报导其是否能透过血脑屏障在中枢神经系统发挥作用。他尼氟酯是否在帕金森病中发挥神经保护作用及其作用机制尚不明确，同时，他尼氟酯是否可以预防或治疗帕金森病也尚未报道。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的上述不足，提供他尼氟酯的一种医药用途，可用于帕金森病的防治。

本发明的目的可通过以下技术方案实现:

他尼氟酯在制备预防和/或治疗帕金森病的药物中的应用。

有益效果：

本发明筛选出的他尼氟酯可以与ASCT2结合。施加LPS/ATP诱导小鼠骨髓源性巨噬细胞发生NLRP3介导的炎症反应，给予他尼氟酯可使细胞表达caspase-1、IL-1β水平下降，分泌至上清的IL-1β减少。同样的，他尼氟酯可以抑制小鼠星形胶质细胞摄取谷氨酰胺，降低LPS/ATP诱导后caspase-1、IL-1β的表达水平。他尼氟酯可改善亚急性MPTP帕金森病模型小鼠的运动能力，逆转小鼠中脑黑质致密部多巴胺能神经元丢失、抑制星形胶质细胞的过度增殖与活化。以上结果提示他尼氟酯可作为治疗药物应用于帕金森病的预防和治疗。

附图说明

图1为他尼氟酯的化学结构式。

图2是通过计算机虚拟筛选出的能与ASCT2结合的化合物他尼氟酯。

图3是通过MST测定的他尼氟酯与ASCT2的结合能力。

图4为小鼠原代骨髓源性巨噬细胞给予LPS和ATP刺激以及他尼氟酯保护后，收集上清，用酶联免疫吸附(ELISA)实验检测分泌至上清的IL-1β的表达。###p＜0.005，同对照组比较；*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.005，同模型组比较。

图5为小鼠原代骨髓源性巨噬细胞给予LPS和ATP刺激以及他尼氟酯保护后，收集细胞总蛋白，通过蛋白质免疫印迹(Western Blot)检测胞浆pro-IL-1β、IL-1β、pro-caspase-1和caspase-1的表达。