[发明专利]一种二苯甲酮类医药中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种二苯甲酮类医药中间体的制备方法，包括以下步骤：步骤a、将苯胺与对氟苯甲腈在三氯化硼及无水三氯化铝存在下进行芳香亲电取代反应得到2‑((4‑氟苯基)亚胺甲基)苯胺的反应液；步骤b、将2‑((4‑氟苯基)亚胺甲基)苯胺的反应液在酸条件下水解得到最终产品二苯甲酮类医药中间体2‑氨基‑4′‑氟二苯甲酮。根据本发明实施例的一种二苯甲酮类医药中间体的制备方法，制备方法中的起始原料市场价廉且易得，生产成本低，而且该合成方法的每一个具体步骤都是常规反应，操作简单，收率高；另合成步骤少，生产周期短，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及有机物合成技术领域，尤其是涉及一种二苯甲酮类医药中间体的制备方法。

背景技术

二苯甲酮类医药中间体是一类重要的医药中间体，它主要用于降血脂药匹伐他汀钙的合成，另外在液晶材料领域也有较大的用途。作为第三代他汀类药物，匹伐他汀钙具有显著降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)效应，其作用与阿托伐他汀类似而强于其他5种他汀类药物，被称为“Supertatin-超强他汀类药物”。匹伐他汀钙具有良好的耐受性及安全性，目前国内也已上市并进入医保目录。二苯甲酮类医药中间体作为其关键中间体，目前报道的合成路线主要有以下几种方法。

方法一：Tetrahedron Letters,1993,vol.34,P8267-8270/Journal ofMedicinal Chemistry,2007,vol.50,P1213-1221分别公开了该中间体的合成方法，以氨茴酸(邻氨基苯甲酸)为原料，以对甲苯磺酰氯对进行氨基保护，再与氟苯进行傅克-酰基化反应，最后脱保护得到产品。该工艺步骤较长，原料为一级易制毒管制品，副反应多，后续纯化困难、收率低，只有49％左右；方法二：Journal of Organic Chemistry,1961,vol.26,P2239-2242/CN1690042公开的合成方法中以邻苯二甲酸酐为起始原料，先与氟苯进行傅克-酰基化反应合成对氟苯甲酰基苯甲酸，在氯化亚砜作用下生成酰氯，通氨气得到酰胺，最后经过Hofmann降解得到最终产品。该工艺步骤长，生产周期久，且反应中会产生大量的酸水、酸气(尤其是二氧化硫不易吸收完全)，对环境污染严重，不利于工业化生产。方法三：Journal of Medicinal Chemistry,2013,vol.56,P6434-6456/Organic Letters,2017,vol.19,P4476-4479公开了另一种合成方法，以靛红酸酐为原料，与氯化亚砜作用生成异氰酸甲酰酯，再与氟苯进行傅克-酰基化反应，最后脱保护得到产品。该工艺第二步傅克-酰基化副反应多，收率低只有44％，且原料市场供应较少，价格较高，导致整体成本高，不适合工业化生产。方法四：Chemical and pharmaceutical Bulletin,1989,vol.37,P110-115/CN107652192公开的合成方法中，以邻硝基苯甲酸为原料，经氯代生产酰氯，再与氟苯进行傅克-酰基化反应，最后还原硝基得到产品。该工艺中使用无水三氯化铝产生大量酸水、酸气，危废多且造成环境污染，使用Pd/C作还原剂，增加了成本，另外主原料价格较高且市场供应较少，整体不利于工业化放大。方法五：CN107673982公开的合成方法中，以邻硝基甲苯为原料，氯气进行氯化得到邻硝基三氯甲苯，然后和氟苯在路易斯酸催化下进行傅克反应得2-硝基-4′氟二苯甲酮，最后钯炭存在下氢化还原得到产品。该工艺用到了氯气氯代(第一步)，加氢还原(第四步)属于国家应急管理部首批重点监管的15种危险工艺范畴；需要进行制备工艺升级；另外其中间体邻硝基三氯甲苯(CAS：10542-55-9)有极强的催泪性，且干品有爆炸隐患，工业化生产不易实现且有较大的安全隐患。

目前合成路线中主要存在着步骤长(至少4步及更多)、成本高、收率低、工艺条件危险性高等缺点，使得工业化生产难度大且存在安全隐患。基于此，为了解决上述合成工艺中的缺点，本申请旨在提供一种步骤少、成本低、工艺安全可靠，且具有工业化生产前景的二苯甲酮类医药中间体的制备方法。

发明内容

根据本发明实施例中二苯甲酮类医药中间体的制备方法，包括以下步骤：