[发明专利]化合物在肝损伤保护和肝纤维化防治中的应用

说明书

本发明属于医药领域，涉及化合物27、化合物222和化合物841在肝损伤保护和肝纤维化防治中的应用，通过基于CUGBP1的荧光偏振抗肝纤维化药物细胞筛选模型，对化合物27、化合物222和化合物841抗纤维化活性进行研究，发现该类化合物对CUGBP1具有不同程度的抑制作用，表明该类化合物具有潜在的抗肝纤维化活性。并以化合物27、化合物222和化合物841为代表化合物，对其体外抗肝纤维化作用进行了深入地研究，并在考察化合物安全性的基础上，从体内动物模型中进一步验证了化合物27和化合物222对CCL4化学诱导的肝纤维化模型鼠具有抗肝纤维化作用，安全性较高，有望发展成为肝损伤保护、肝纤维化防治的有效药物。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及化合物27、化合物222和化合物841在肝损伤保护和肝纤维化防治中的应用。

背景技术

据世界卫生组织（WHO）数据显示，目前全球约有3.25亿人患有慢性乙型病毒（HBV）性和慢性丙型病毒（HCV）性肝炎，慢性肝脏疾病引发的损伤及其修复会诱发肝纤维化。肝纤维化（liver fibrosis）是一种发生在肝脏修复愈合过程，若肝脏受到持续损伤，由此带来的长期持续的肝纤维化过程会导致肝硬化、肝脏功能衰竭等严重后果，危及患者生命。但由于肝纤维化早期症状不明显，难以发现及诊断，多数患者难以及时进行治疗。目前FDA未批准过任何一款针对肝纤维化的药物，其原因主要在于肝纤维化的发病机制复杂，涉及肝脏组织内多种细胞信号交互和信号网络调控，这为抗肝纤维化的靶点寻找及药物研发带来的较大的难度。

肝纤维化的形成是机体对于自身受到的损伤的修复反应导致的，持续损伤导致细胞外基质（ECM）蛋白的积累，肝脏受损部分由胶原组织替代，改变肝脏结构，引发更严重的后果。目前研究已知肝星状细胞（HSCs）是肝脏中最主要的胶原生成细胞，在慢性肝病对肝脏造成损伤的过程肝星状细胞中被激活。肝星状细胞激活或分化成为成肌纤维细胞样细胞，并获得促炎、纤维生成的性质。活化的肝星状细胞表达α-SMA（α-smooth muscleactin）、c-myb、MEF2（myocyte enhancer factor–2）等肌源性标记物，是检测肝纤维化的重要标记物。在肝纤维化的发生过程中有不同类型的细胞间的相互作用，炎性细胞激活肝星状细胞分泌胶原蛋白。活化的肝星状细胞分泌炎性趋化因子，表达细胞粘附分子，并调节淋巴细胞的活化。炎性细胞和成纤维细胞会形成互相刺激的恶性循环导致病情不断加重。

本实验室前期研究发现RNA结合蛋白CUGBP1在活化的肝星状细胞内选择性地高表达，提示CUGBP1与肝星状细胞的活化之间存在关联性；随后借助遗传操纵技术成功在小鼠肝星状细胞内敲低/过表达CUGBP1并诱导肝纤维化模型，病理切片结果显示CUGBP1对与肝星状细胞的活化具有促进作用。随后的机制研究显示CUGBP1可与IFN-γ的3’UTR结合并介导IFN-γ mRNA降解，而IFN-γ是经典的抗肝纤维化信号，提示CUGBP1很有可能打破促/抑肝纤维化信号之间的平衡，从而促进肝纤维化的发生发展。目前，针对肝星状细胞的靶向治疗，包括诱导凋亡和抑制纤维化功能，被认为是逆转肝纤维化的有效治疗方法，CUGBP1蛋白在肝星状细胞中表达，是潜在的药物特异性靶点。以上结果表明CUGBP1是肝纤维化治疗中的一个潜在靶点。

近年来，本实验室利用已构建的基于CUGBP1的荧光偏振抗肝纤维化药物细胞筛选模型，对化合物27、化合物222和化合物841抗纤维化活性进行研究，发现该类化合物对CUGBP1具有不同程度的抑制作用，表明该类化合物具有潜在的抗肝纤维化活性。本实验室以化合物27、化合物222和化合物841为代表化合物，对其体外抗肝纤维化作用进行了深入地研究，并在考察化合物安全性的基础上，从体内动物模型中进一步验证了化合物27和化合物222对CCL4化学诱导的肝纤维化模型鼠具有抗肝纤维化作用。本实验研究所述化合物27、化合物222和化合物841的抗纤维化活性，迄今尚未见有国内外的相关报道。

发明内容

本发明提供了化合物27、化合物222和化合物841在抗肝纤维化的应用。