[发明专利]用于治疗髓性白血病的包括FLT3抑制剂的药物组合物

说明书

本发明涉及一种用于治疗白血病的药物组合物，所述药物组合物包括FMS样酪氨酸激酶‑3(FLT3)抑制剂和药学上可接受的赋形剂。

技术领域

本发明涉及一种用于治疗白血病的药物组合物，所述药物组合物包括FMS样酪氨酸激酶-3(FLT3)抑制剂和药学上可接受的赋形剂。

背景技术

激酶作为反应的介质，将高能分子，特别是ATP的磷酸基团移动到底物上。激酶通过使无水磷酸键稳定并将底物和磷酸基团放置在特定位置，起到加速反应的作用。与带负电荷的磷酸基团相互作用产生的过渡态在大多数情况下通过周围带正电荷的氨基酸静电稳定，并且一些激酶也使用金属辅因子与磷酸基团配位结合。

激酶可以分为多种类型，如蛋白激酶、脂质激酶和碳水化合物激酶。根据磷酸化的状态，蛋白质、脂质或碳水化合物可以改变其活性、反应性和与其它分子结合的能力。激酶对细胞内信号转导有广泛的影响并控制细胞内复杂的生物学机制。通过磷酸化，一些分子的活性被加强或抑制，并且其与其它分子相互作用的能力可以被调节。因为大量激酶根据环境条件或信号进行反应，所以细胞可以根据情况通过激酶控制细胞内的分子。因此，激酶在细胞的生长、分化、增殖、存活、代谢、信号转导、细胞运输和分泌以及其它许多细胞反应途径中起着非常重要的作用。

激酶存在于从细菌到霉菌、昆虫和哺乳动物的各种物种中，并且迄今为止在人类中已经发现了500多种激酶。

蛋白激酶增加或降低蛋白质的活性，使所述蛋白质稳定或成为降解的标志物，将所述蛋白质置于特定的细胞区室，或启动或干扰所述蛋白质与其它蛋白质的相互作用。已知蛋白激酶占所有激酶的大部分并且一直是主要研究的主题。蛋白激酶与磷酸酶一起在控制蛋白质和酶以及细胞信号转导中起作用，并且细胞蛋白质是许多共价键的对象，但由于没有许多像磷酸化一样的可逆共价键，蛋白质的磷酸化可以被描述为具有调节功能。蛋白激酶通常有许多底物，并且有时，特定的蛋白质可以作为一种或多种激酶的底物。出于这个原因，使用控制其自身活性的因子对蛋白激酶命名。例如，钙调素依赖性蛋白激酶由钙调素控制。有时，激酶也分为亚组。例如，1型和2型环AMP依赖性蛋白激酶由相同的酶亚基组成，但其受到其它控制亚基与环AMP结合的控制。

作为催化位于蛋白质的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基中的羟基磷酸化的酶的蛋白激酶在诱导细胞生长、分化和增殖的生长因子信号的转导中起着重要作用(Melnikova,I.等人,《自然评论药物发现(Nature Reviews Drug Discovery)》,3(2004),993)，并且据报道特定激酶的异常表达或突变在癌细胞中是常见的。

通常，细胞识别外界刺激的方法之一是通过作为细胞膜上的受体的酪氨酸激酶。受体酪氨酸激酶(RTK)由暴露于细胞外的细胞外部分、暴露于细胞内细胞质的细胞内部分和通过位于中间的质膜的膜通过部分组成。受体的细胞外部分是与特定配体结合的部分，并且细胞内部分执行将由配体激活的受体的激活信号转移到细胞中的功能。由于受体酪氨酸激酶在暴露于细胞内的C末端区具有带有酪氨酸激酶活性的结构域，特定配体与细胞外部分的连接激活暴露于受体蛋白细胞质部分的C末端酪氨酸激酶结构域的激酶，所述激酶将二聚体中彼此C末端的酪氨酸磷酸化。该酪氨酸磷酸化过程成为将细胞外刺激信号传递到细胞中的最重要过程。已知有许多受体具有酪氨酸激酶活性，通过此类机制将细胞外刺激传递到细胞中。典型的实例包含FLT3、VEGFR和SYK。

其中，作为受体酪氨酸激酶的FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)通常由造血母细胞在造血前体细胞中表达，并在典型干细胞的表达和免疫系统中发挥重要作用。在白血病患者中经常观察到FLT3的异常过度表达和突变。特别是，在急性骨髓性白血病(AML)中观察到FLT3的各种突变，如D835V、D835Y和ITD(内部串联重复)。急性骨髓性白血病是以骨髓和外周血中母细胞的异常生长和分化为特征的单纯性造血干细胞疾病。从AML治疗的角度来看，FLT3最近被认为是最重要的靶标之一。