[发明专利]黑皮质素受体激动剂化合物的晶型III及其制备方法

说明书

本发明涉及一种由化学式1表示的化合物的晶型III、其制备方法以及包含其的药物组合物。本发明的由化学式1表示的化合物的晶型III可以通过XRD图案、DSC曲线和/或TGA曲线进行表征。

技术领域

相关申请的交叉引用

本申请要求于2020年10月29日提交的韩国专利申请第10-2020-0142398号的优先权权益，该韩国专利申请的全部公开内容作为本说明书的一部分并入。

技术领域

本发明涉及一种对黑皮质素受体表现出优异的激动剂活性的新化合物的晶型III、其制备方法以及包含其的药物组合物。

背景技术

瘦素蛋白是一种由脂肪细胞分泌的激素，其分泌量随着体脂含量的增加而增加。它调节下丘脑产生的各种神经肽的功能，从而调节各种体内功能，包括食欲、体脂含量和能量代谢(Schwartz等人,Nature 404,661-671(2000))。控制食欲和体重的瘦素蛋白信号转导是通过调节许多下游因子来进行，其中最具代表性的是黑皮质素、刺鼠相关肽(AgRP)和神经肽Y(NPY)激素。

当体内热量过多导致血液中瘦素浓度增加时，垂体腺中促阿片黑皮素(POMC)蛋白激素的分泌增加，AgRP和NPY的产生减少。小肽激素α-黑素细胞刺激激素(MSH)由POMC神经元产生。该激素是次级神经元的黑皮质素-4受体(MC4R)的激动剂，最终导致食欲下降。同时，当瘦素浓度因热量不足而降低时，MC4R拮抗剂AgRP的表达增加，NPY的表达也增加，最终增强食欲。即，根据瘦素的变化，α-MSH激素和AgRP激素充当MC4R的激动剂和拮抗剂，因此参与食欲控制。

除MC4R以外，α-MSH激素还结合三种MCR亚型以诱导各种生理反应。迄今已经鉴定了五种MCR亚型。其中，已知MC1R主要在皮肤细胞中表达并参与调节黑色素沉着(皮肤色素沉着)。MC2R主要在肾上腺中表达，已知参与糖皮质激素的产生。其配体只有来源于POMC的促肾上腺皮质激素(ACTH)。主要在中枢神经系统中表达的MC3R和MC4R参与调节食欲、能量代谢和体脂储存效率，而已知在各种组织中表达的MC5R调节外分泌功能(Wikberg等人,Pharm Res 42(5)393-420(2000))。特别地，激活MC4R受体诱导食欲下降和能量代谢增加，因此具有有效减轻体重的效果。因此，已经被证明是抗肥胖药物开发的主要作用点(综述：Wikberg,Eur.J.Pharmacol 375,295-310(1999))；Wikberg等人,Pharm Res 42(5)393-420(2000)；Douglas等人,Eur J Pharm 450,93-109(2002)；O'Rahilly等人,Nature Med 10,351-352(2004))。

MC4R在控制食欲和体重中的作用已通过在刺鼠蛋白异常表达动物模型(agouti小鼠)中的实验得到了初步证明。在Agouti小鼠的情况下，发现由于基因突变之故，刺鼠蛋白在中枢神经系统中以高浓度表达，并在下丘脑中充当MC4R的拮抗剂，从而导致肥胖(Yen,TT等人,FASEB J.8,479-488(1994)；Lu D.等人,Nature 371,799-802(1994))。随后的研究结果表明类似于实际刺鼠蛋白的刺鼠相关肽(AgRP)在下丘脑神经中表达，已知这些肽是MC4R拮抗剂并参与控制食欲(Shutter等人,Genes Dev.,11,593-602(1997)；Ollman等人,Science 278,135-138(1997))。