[发明专利]PCSK9抑制剂及使用其的治疗方法

说明书

本披露提供了用于治疗与前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)相关的疾病的剂量和方法。本披露还提供用于治疗与PCSK9相关的疾病的单位剂量、给药方案和方法。

发明内容

本披露提供了用于治疗与前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)相关的疾病的剂量和方法。

PCSK9是在脂蛋白代谢中具有重要作用的酶。PCSK9通过增加LDL受体的降解来增加循环LDL胆固醇(LDL-C)的水平。PCSK9中罕见的功能获得性突变导致高LDL-C水平和早发冠心病，然而功能缺失变体导致低LDL-C水平和降低的冠心病发病率(Zhao等人，Am.J.Hum.Genet.Genet.[美国人类遗传学杂志]2006，79：514-523；Horton等人，J.LipidRes.[脂质研究杂志]2009，50：增刊：S172-S177)。因此，PCSK9是经充分验证用于降低LDL-胆固醇疗法的靶标(Hooper等人，Expert Opin.Biol.Ther.[生物疗法的专家意见]2013，13：429-435)。

已经证明用于阻断PCSK9、阿利库单抗(Alirocumab)和依洛尤单抗(Evolocumab)的抗体降低循环的PCSK9水平并降低LDL-胆固醇水平，但具有短的作用持续时间，必须频繁的皮下注射(Zhang等人，BMC Med.[BMC医学]2015，13：123；Navarese等人，Ann.Intern.Med.[内科医学年鉴]2015，163：40-51)。

因为心血管疾病通常需要长期管理，所以易于给药和施用对于患者依从性很重要。仍然需要疗效增加和更易于施用的PCSK9抑制剂，用于治疗疾病，例如心血管疾病、血脂异常、混合性血脂异常和高胆固醇血症。

本披露提供了用于治疗与PCSK9相关的疾病的剂量和方法。

在一方面，提供了单位剂量，该单位剂量包括约10mg至约120mg的式I的PCSK9反义寡核苷酸(SEQ ID NO：1)(如图1-3所示)或其药学上可接受的盐。

在一方面，提供了单位剂量，该单位剂量包括约10mg至约120mg的PCSK9反义寡核苷酸或其药学上可接受的盐，其中PCSK9反义寡核苷酸包括经修饰的寡核苷酸和缀合物基团。在一方面，经修饰的寡核苷酸由SEQ ID NO：1组成并包括：由十个连接的脱氧核苷组成的缺口区段；由三个连接的核苷组成的5’翼区段；和由三个连接的核苷组成的3’翼区段。在一方面，该缺口区段位于该5′翼区段与该3′翼区段之间。在一方面，每个翼区段的每个核苷包括2′-O-乙基(cEt)糖。在一方面，每个核苷间键联是硫代磷酸酯键联。在一方面，每个胞嘧啶是5-甲基胞嘧啶。在一方面，该缀合物基团包括与经修饰的寡核苷酸的5′端连接的5′-三己基氨基-(THA)-C₆GalNAC3。

在一方面，单位剂量包括至少约10mg、约20mg、约30mg、约40mg或约50mg以及多达约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg或约120mg的PCSK9反义寡核苷酸或其药学上可接受的盐。在一方面，单位剂量包括约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg或约120mg的PCSK9反义寡核苷酸或其药学上可接受的盐。在一方面，单位剂量包括从约50mg至约100mg的PCSK9反义寡核苷酸或其药学上可接受的盐。在一方面，单位剂量包括约15mg、约50mg、约70mg、约90mg的PCSK9反义寡核苷酸或其药学上可接受的盐。在一方面，单位剂量包括约50mg的PCSK9反义寡核苷酸或其药学上可接受的盐。

在一方面，单位剂量被配制用于胃肠外施用。在一方面，胃肠外施用包括皮下施用、肌内施用或静脉内施用。在一方面，单位剂量被配制用于皮下施用。

在一方面，药学上可接受的盐是钠盐。在一方面，药学上可接受的盐是钾盐。

在一方面，单位剂量包括药学上可接受的载剂、辅助剂或赋形剂。