[发明专利]特异型性结合成纤维细胞生长因子受体2的拮抗性双互补位抗体及其使用方法

说明书

本文描述并提出特异性地结合并抑制FGF受体(例如，FGFR2)的拮抗性双互补位抗体以及使用此类抗体来治疗癌症(包括胆管癌(CCA))的方法。

相关申请的交叉引用

本国际PCT申请主张2020年6月3日提交的美国临时专利申请号63/033,975的优先权和权益，所述临时专利申请的内容通过引用以其整体并入本文。

背景技术

胆管癌(CCA)是从胆管引起的侵袭性肿瘤，其治疗选择有限且总生存不佳。成纤维细胞生长因子受体(FGFR)途径牵涉到细胞生存和分化所需的细胞过程中，且异常FGFR信号传导可导致致癌改变。近年来，已经发现FGFR2基因融合物与CCA相关联。据此，抑制FGFR的药剂可能有用于CCA的治疗。

拮抗性抗体的研发代表了一种具有显著临床潜能的治疗性策略。然而，在实现临床功效方面仍具有挑战。双特异性和双互补位抗体代表了一类新兴药物分子，相对于它们的单特异性对应物，这类新兴药物分子能够实现独特的作用机制。双特异性抗体为包括两个Fab可变结构域的单个分子，每个可变结构域结合不同的抗原。杵-入-臼技术已经用来驱动双特异性抗体向着异源二聚体形成而组装。双互补位抗体为包括两个Fab可变结构域的单个分子，每个可变结构域结合单个抗原上的不同表位。很多双价抗体用作激动剂。针对FGFR2受体的拮抗性双互补位抗体将会为CCA的治疗提供重要的治疗剂，并且此类药剂是亟需的。

发明内容

本文提出特异性地结合并抑制FGF受体(例如，FGFR2)的拮抗性双互补位抗体以及使用此类抗体来治疗癌症(包括胆管癌(CCA))的方法。

一方面，提供一种多肽，其特异性地结合成纤维细胞生长因子受体2(FGFR2)的细胞外结构域中的两个表位，其中所述多肽含有抗FGFR2抗体的两个抗原结合片段。在一个实施方案中，抗FGFR2抗体是M048-D01、GAL-FR23、10164、2B 1.3.12、GAL-FR21和12433中的任何一者或多者。

另一方面，提供一种双互补位抗体，其特异性地结合成纤维细胞生长因子受体2(FGFR2)的细胞外结构域中的两个表位，其中所述双互补位抗体含有抗体的抗原结合片段，所述抗体选自M048-D01、GAL-FR23、10164、2B 1.3.12、GAL-FR21和12433中的一者或多者。

另一方面，提供一种抑制赘生性细胞的增殖或降低其生存率的方法，其中所述方法涉及使所述细胞与有效量的任何前述方面所述的多肽或抗体接触，从而抑制增殖或降低活力。在一个实施方案中，多肽或抗体诱导赘生性细胞的细胞死亡。在另一实施方案中，赘生性细胞是胆管癌(CCA)细胞。在另一实施方案中，细胞是体外的或体内的。

另一方面，提供一种治疗受试者的癌症的方法，其中所述方法包括向受试者给药有效量的任何前述方面所述的多肽或抗体，从而治疗所述癌症。在一个实施方案中，赘生性细胞是胆管癌(CCA)细胞。