[发明专利]心房功能障碍的治疗

说明书

本文提供了用于治疗患者，诸如表现出射血分数降低的心力衰竭的患者的AF的方法、用途和组合物。

相关申请交叉引用

本申请要求2020年6月15日提交的美国临时专利申请63/039,438和2020年6月22日提交的美国临时专利申请63/042,512的优先权。这些优先权申请的公开内容全文以引用方式并入本文。

发明背景

心房颤动(AF)是最常见的心脏心律失常类型，影响全球超过3700万人。随着全球人口老龄化，AF的患病率预计会增加。AF患者的中风、认知衰退、心血管事件和死亡率的风险增加。AF与高血压、冠心病、风湿性心脏病、心力衰竭、肥胖、糖尿病和慢性肾病等潜在病症相关联。症状包括但不限于心悸、心动过速、呼吸急促、虚弱、头晕、疲乏、胸痛和意识丧失。

AF被定义为一种室上性快速性心律失常伴有不协调的心房激活，导致无效的心房收缩，并且可由心房的结构和/或电气异常引起。心电图特征包括不规则的R-R间期(当存在AV传导时)、没有明显的重复P波，和不规则的心房活动。随着时间的推移，发作的频率和持续时间常常会增加，并且对药物的反应会降低。AF通常有四种类型(January等人，JACC(2014)64(21):2246-80；Kirchhof等人，Eur Heart J.(2016)37:2893-2962)。阵发性AF，也称为间歇性或自终止性AF，在发作后7天内自行终止或经干预终止。持久性AF是持续超过7天的连续性AF；可能需要药物或电心脏复律来恢复窦性心律。长期持久性AF是持续超过12个月的连续性AF，并且可能对药物或心脏复律没有反应。永久性(慢性)AF是指患者和医生共同决定停止进一步恢复和/或维持窦性心律的尝试的持久性AF。

AF影响左心房功能和几何形状，反之亦然。随着时间的推移，AF可导致左心房(LA)功能(例如，LA排空分数(LAEF))下降，以及心房重塑(例如，纤维化和/或可能变得不可逆的LA容积增加)。此外，LA功能受损(例如LAEF)与新发心房颤动(Hirose等人，Eur Heart J.(2012)13(3):243-50)以及诸如消融的矫正程序后AF的复发相关联。LA扩大与电心脏复律后AF复发密切相关。根据LAEF、指数式最大LA容积和左心室流出道速度时间积分计算的受损的LA功能指数(LAFI)与不利的心房重塑相关，并且即使在左心房大小正常时也会增加发生突发AF(incident AF)和/或心血管疾病的风险(Sardana等人，JAm Soc Echocardiogr.(2017)30(9):904-12)。LA参数已在观察性研究中被证明是包括AF在内的心血管结局的强大独立预测因子(Von Jeinsen等人，J Am Soc Echocardiograph.(2019)33(1):72-81；Schaaf等人，Eur Heart J Cardiovasc Imaging(2017)18:46-53)。

AF常常与心力衰竭为合并症。AF发生在超过一半的心力衰竭患者中，而心力衰竭发生在超过三分之一的AF患者中。心力衰竭(HF)是一种临床综合征，其中患者的心脏无法向身体提供足够的血流供应以满足身体的代谢需要。对于一些HF患者，心脏难以泵出足够的血液来支持身体的其他器官。其他患者的心肌本身可能会变硬或僵硬，这会阻滞或减少流向心脏的血液。这两种疾患会导致身体血液循环不足和肺部充血。HF可以影响心脏的右侧或左侧，或同时影响两侧。它可以是急性(短期)或慢性(持续)疾患。当液体在身体的各个部位积聚时，HF可称为充血性HF。症状包括但不限于过度疲乏、体重突然增加、食欲不振、持久性咳嗽、脉搏不规则、胸部不适、心绞痛、心悸、水肿(如肺、手臂、腿、脚踝、面部、手部或腹部肿胀)、呼吸急促(呼吸困难)、颈静脉突出以及运动耐力或运动能力下降。AF和HF可以相互引起和加剧，导致合并症患者的预后明显更差和死亡率增加。