[发明专利]色胺前药

说明书

本发明提供一种色胺前药化合物。由结构式(I)表示的化合物或其盐或两性离子转化为具有5HT2A受体激动剂活性的活性剂，并且可用作用于治疗抑郁的药剂，其中，各符号如说明书中所描述的

相关申请的交叉引用

本申请要求于2020年6月30日提交的名称为“色胺前药(TRYPTAMINE PRODRUGS)”的美国临时申请序列号63/045,901、于2020年11月3日提交的名称为“色胺前药(TRYPTAMINE PRODRUGS)”的美国临时申请序列号63/109,095、以及于2021年6月30日提交的名称为“色胺前药(TRYPTAMINE PRODRUGS)”的美国申请序列号17/364,047的优先权。美国临时申请序列号63/045,901、美国临时申请序列号63/109,095和美国申请序列号17/364,047的全部内容在允许的情况下，通过引用并入本申请。

技术领域

本发明涉及新型色胺化合物、制备和使用此类化合物的方法、包含此类化合物的组合物、及其用途。

背景技术

色胺是一类结合并活化血清素受体(也称为5HT受体)的3-氨乙基-吲哚。迷幻状态可以通过5HT2A受体激动剂化合物活化2A形式的血清素受体来实现。该受体的内源性物质是5-羟色胺(血清素)。色胺3-(2-氨基乙基)-吲哚也是内源性神经递质。

血清素受体系统与抑郁症和抑郁症状态有关，其通常用5HT1A拮抗剂进行治疗(情感障碍：神经精神药理学和治疗学中的抑郁症(Affective Disorders:Depression inNeuropsychopharmacology and Therapeutics)，第6章，第一版，Ivor S.Ebenezer，2015)。最近，5HT2A激动剂已显示出作为抑郁症药物的潜力(Carhart Harris 2018心理药理学)。

产生迷幻状态并已在传统医学中使用的色胺分子可以具有治疗情绪障碍、焦虑、抑郁症和其他疾病的潜力。例如，死藤水(ayahuasca)是一种天然形式的二甲基色胺(DMT)，当与单胺氧化酶抑制剂组合时，该二甲基色胺可以被摄取并且产生可以持续6至15小时的可变但长时间迷幻状态。还天然发现DMT以少量存在于脑中并且可以充当神经递质。

赖氨酸酸二乙基酰胺(LSD)是在黑麦谷物中发现的来自真菌的天然存在的物质的二乙基酰胺衍生物，其也产生长达8至12小时长的时间迷幻状态。

赛洛西宾(Psilocybin)是在裸盖菇属(Psilocybe)蘑菇中发现的天然存在的基于植物的色胺，并产生约6至8小时的长时间迷幻状态。赛洛西宾于1958年首次合成，并且目前正在研究作为抑郁症的治疗。赛洛西宾是前药，其中赛络新是体内活性物种。赛洛西宾含有与赛络新的4-羟基结合的磷酸，当口服裸盖菇属蘑菇或药物时，该磷酸在肠中裂解。

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已经报道了赛络新的简单的单官能有机酯。还已经描述了低级烷氧基修饰的赛络新。已经产生了硫酸盐结合的赛络新，并且已经描述了其他单碱和双碱矿物酸改性的赛络新。醋酸西洛霉素是已知的，并且已经用于地下迷幻亚培养。

迷幻物质已显示出对治疗抑郁症有效，并且当与精神疗法相关时对治疗抑郁症更有效(Watts 2020J Contextual Behavior Science)。

自从Albert Hoffman的最早记录工作以来，已经制备了有限数量的合成色胺物质。已经描述了各种色胺物质的结构活性关系(Claire 1988)。