[发明专利]活性传感器对照

说明书

对指示组织病况的酶敏感的活性传感器与提供其它组织中相同酶的水平或指示测定成功的对照酶的水平的对照或归一化活性传感器被共同施用。对照报告物的水平可以用于归一化跨样本的活性传感器数据，如在分析物速度分析中。对照报告物还可以用于区分定位的酶活性与全身性活性，以及确认活性传感器定位或排除活性传感器摄取问题。对免疫学酶敏感的活性传感器和对照在评估免疫肿瘤学治疗时特别有用。

技术领域

本发明涉及酶活性传感器(enzyme activity sensor)对照。

背景技术

诊断和监测疾病(如癌症)通常涉及侵入性和痛苦的过程(如组织活检)。生物标志物可以提供用于跟踪内部现象的非侵入性的途径，但其范围受到自然发生的现象相关分子的要求和我们对该联系的理解的限制。发现新的天然生物标志物是麻烦的过程。最近的发展包括合成生物标志物，该生物标志物被工程化以响应于体内的各种条件释放可检测的分子。然而，确认报告物数据的来源、排除靶特异性报告物故障以及消除样本间的变异性都呈现了对使用合成生物标志物进行准确报告的障碍。

此类生物标志物在肿瘤免疫疗法或免疫肿瘤学(I-O)领域具有有前景的应用。免疫肿瘤学是最近发展的领域，其在治疗各种形式的癌症方面已经显示出前景。I-O是指利用患者自身的免疫系统来攻击他们的癌症。I-O是广泛的类别，并且包括被动技术以及主动技术。被动技术涉及通过例如免疫检查点抑制剂(例如，CTLA-4阻滞剂、PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂)增强患者现有的抗肿瘤免疫应答，这些免疫检查点抑制剂可以破坏肿瘤抵抗免疫系统攻击的防御。主动技术包括靶向的免疫疗法，如编程为靶向肿瘤特异性抗原的工程化的CAR-T细胞。不幸的是，在没有侵入性活检或潜在地误导性成像的情况下洞察肿瘤环境是困难的，因此合成生物标志物的应用有利。也就是说，在现有的非侵入性诊断和监测测定中可能难以消除假阴性。此外，在癌症免疫疗法的情况下，可能需要区分定位的抗肿瘤免疫应答和全身免疫系统活性，这可能证明是困难的，即使使用来自合成生物标志物的信息。

发明内容

本发明提供了可用于疾病和治疗功效的非侵入性检测和监测的报告物。根据本发明，活性传感器用于验证结果，并校准诊断和治疗测定。在一个实施方案中，本发明包括归一化值(normalizer)和对照报告物用于检测癌症进展的酶活性特征、定位的免疫系统活性和免疫治疗应答的用途。如本文所述，活性传感器提供合成生物标志物，该合成生物标志物可以施用于患者并定位于靶组织以释放指示靶标处酶活性的可检测的报告物分子。此类靶向肿瘤组织并被工程化以报告指示免疫应答或肿瘤进展的酶活性的活性传感器可用于评估患者对免疫肿瘤学疗法的应答和监测疾病状态。然而，I-O疗法中报告物水平的分析通常是比较性的，因此，依赖于对基线酶活性的理解，并且需要监测该活性随时间的变化。来自跨过不同时间点获取的样本的测量值涉及样本间的变异性，其必须被考虑。来自本发明的对照报告物的值作为归一化值，可以帮助消除该变异性，以提供对疾病进展和治疗应答的更准确的评估。此外，免疫系统活性不一定是抗肿瘤活性，因此，评估I-O疗法需要区分抗肿瘤和一般免疫应答。本发明的对照和归一化值报告物可以通过提供靶组织中活性传感器定位的确认和通过提供用于肿瘤特异性免疫系统活性的比较分析的脱靶免疫系统活性的水平来提供这种区分。

对照可以包括一般的靶特异性报告物(例如，无论疾病状态如何，对靶组织中差异表达的酶有应答)。样本中此类报告物的存在提供了活性传感器到达靶组织以及组织状态报告物水平(例如，癌症进展相关或免疫学酶报告物水平)可以归因于靶组织。例如，在肺癌的I-O分析应用中，免疫学酶敏感的活性传感器可以与肺特异性酶敏感的活性传感器共同施用。患者样本中肺特异性报告物的存在表明活性传感器到达了靶组织，并且样本中发现的免疫学酶敏感的报告物水平可能归因于抗肿瘤应答，而不是脱靶免疫应答。另一方面，在没有相应肺特异性报告物的患者样本中存在免疫学酶敏感的报告物，可能表明由脱靶免疫系统应答导致的假阳性结果。