[发明专利]包含结晶形式的RABEXIMOD的口服制剂

说明书

本发明涉及一种固体口服组合物，其包含Rabeximod或其药学上可接受的盐的结晶形式以及任选的药学上可接受的添加剂。

技术领域

本发明涉及一种固体口服组合物，其包含结晶形式的9-氯-2，3-二甲基-6-(N，N-二甲基氨基乙基氨基-2-氧代乙基)-6H-吲哚并-[2，3-b]喹喔啉(rabeximod)。

背景技术

化合物rabeximod已被描述在欧洲专利申请公开EP1756111A1及其美国同族US2005/288296中。在这些专利出版物中作为化合物E对rabeximod的制备进行了具体描述。所描述的方法是小规模方法，没有任何关于如何使方法可用于GMP和放大的描述。化合物rabeximod并未分离为固体。

EP1756111和US 2005/288296描述了在类风湿性关节炎和多发性硬化的动物模型中对rabeximod(化合物E)的初步测试。

本发明的目的是提供可适合用于在治疗有需要的人类受试者的方法中施用治疗有效剂量的rabeximod的制剂。

发明内容

总体而言，本发明涉及含有rabeximod的新的和改进的制剂。这些制剂、治疗和剂量方案的具体目标和优点将从以下描述和权利要求中显现。

发明描述

在INN下被称为‘rabeximod’的化合物具有的IUPAC名称为9-氯-2，3-二甲基-6-(N，N-二甲基氨基乙基氨基-2-氧代乙基)-6H-吲哚并-[2，3b]喹喔啉，并具有以下分子结构。

Rabeximod的制备描述在EP1756111A1和US2005/288296中。在本申请通篇中，术语“Rabeximod”、“rabeximod”和“9-氯-2，3-二甲基-6-(N，N-二甲基氨基乙基氨基-2-氧代乙基)-6H-吲哚并-[2，3-b]喹喔啉”可互换使用，并意指任何固体形式或液体形式的该化合物，除非在给定情况下另有说明或暗示。

在第一方面，本发明涉及一种固体口服组合物，其包含结晶形式的9-氯-2，3-二甲基-6-(N，N-二甲基氨基乙基氨基-2-氧代乙基)-6H-吲哚并-[2，3-b]喹喔啉(Rabeximod)或其药学上可接受的盐和任选的药学上可接受的添加剂。

药学上可接受的添加剂通常存在并且选自填料、助流剂和润滑剂中的一种或多种，只要添加剂不影响rabeximod的稳定性即可。典型的填料是微晶纤维素(Avicel PH-102)或(Avicel PH-200)。典型的助流剂是无水胶体二氧化硅(Aerosil 200)。典型的润滑剂是硬脂酸镁。

在进一步的实施方案中，rabeximod是结晶游离碱。优选地，rabeximod是熔点为259-261℃的结晶游离碱。

在还进一步的实施方案中，组合物包含干粉(例如微粉化粉末)形式的rabeximod。粒径分布可以通过激光衍射法测定。在一个优选的实施方案中，使用Malvern InstrumentsMastersizer来测定粒径分布。使用Malvern Mastersizer设备，通常会报告基于体积的粒径分布参数，例如以D10、D50和D90值的形式。平均粒径(D50值)也被表示为积分体积分布(integral volume distribution)的D50值，在本发明的上下文中被定义为这样的颗粒直径粒径：此时50体积％的颗粒的直径小于对应于D50值的直径。同样，50体积％的颗粒的直径大于D50值。类似地，积分体积分布的D90值被定义为这样的颗粒直径：此时90体积％的颗粒的直径小于对应于D90值的直径。相应地，积分体积分布的D10值被定义这样的颗粒直径：此时10体积％的颗粒的直径小于对应于D10值的直径。通常，根据本发明，Rabeximod(微粉化)干粉的粒径的特征在于，当使用激光衍射法测量时，D10在0.5-1.0μm的范围内，D50在1.5-3.5μm的范围内和/或D90在5.5-9.9μm的范围内。