[发明专利]人源化抗C5a抗体

说明书

本发明涉及特异性结合人类C5a构象表位的抗体。本发明特别地涉及人源化抗C5a抗体。本文所述的抗体可用作药物组合物中的活性剂。抗体和药物组合物对于治疗和预防涉及病理性C5a活性的疾病或病症尤其有用。

技术领域

本发明涉及特异性结合人类C5a构象表位的抗体。本发明特别地涉及人源化抗C5a抗体。本文所述的抗体可用作药物组合物中的活性剂。抗体和药物组合物对于治疗和预防涉及病理性C5a活性的疾病或病症尤其有用。

发明背景

C5a

C5a是其“母分子”C5的74个氨基酸的裂解产物，代表补体激活级联的一个端点。它可以通过激活至少三种已充分描述的途径(替代途径、经典途径和MBL途径)来产生。所有途径在C3水平合并，形成C5转化酶或替代C5转化酶，导致C5裂解为C5a和C5b。后者与C6、C7、C8和多个C9分子结合，最终导致在例如细菌膜上形成孔(末端膜攻击复合物＝MAC)。当补体系统在炎症和其他免疫和炎症性病症/疾病的环境中被激活时，产生C5a。

在补体激活产物中，C5a是最有效的炎症肽之一，具有广泛的功能(Guo and Ward2005)。C5a通过高亲和力的C5a受体(C5aR和C5L2)发挥作用(Ward 2009)。C5aR属于视紫红质家族的具有七个跨膜片段的G蛋白偶联受体；C5L2具有相似的结构，但似乎不是G蛋白偶联的。目前认为C5a主要通过C5a-C5aR相互作用发挥其生物学功能，因为很少发现C5a-C5L2相互作用的生物学反应。然而，最新的报告表明信号传导也通过C5L2激活(Rittirsch etal.2008)。

C5aR广泛表达于骨髓细胞，包括中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和单核细胞，以及许多器官特别是肺和肝脏中的非骨髓细胞，这表明C5a/C5aR信号传导的重要性。在脓毒症发作期间发生C5aR表达的普遍上调，并且通过抗C5a或抗C5aR抗体或C5aR拮抗剂阻断C5a/C5aR相互作用在脓毒症啮齿动物模型中呈现高度保护作用(Czermak etal.1999；Huber-Lang et al.2001；Riedemann et al.2002)。

C5a具有各种生物学功能(Guo and Ward 2005)。C5a是中性粒细胞的强趋化剂，对单核细胞和巨噬细胞也具有趋化活性。C5a在中性粒细胞中引起氧化爆发(O₂消耗)并增强吞噬作用和颗粒酶的释放。也发现C5a是一种血管扩张剂。研究表明C5a参与调节来自各种细胞类型的细胞因子表达并增强中性粒细胞上黏附分子的表达。高剂量的C5a可导致中性粒细胞的非特异性趋化“脱敏”，从而导致广泛的功能障碍。许多炎症性疾病都可归因于C5a的作用，包括脓毒症、急性肺损伤、炎症性肠病、类风湿性关节炎等。在脓毒症的实验环境中，暴露于C5a的中性粒细胞可导致中性粒细胞功能障碍和信号通路瘫痪，导致NADPH氧化酶组装缺陷、MAPK信号级联瘫痪、严重抑制氧化爆发、吞噬作用和趋化作用(Guo etal.2006；Huber-Lang et al.2002)。胸腺细胞凋亡和迟发性中性粒细胞凋亡是脓毒症发展的两个重要致病事件，这取决于C5a的存在。在实验性脓毒症期间，C5a上调中性粒细胞上β2-整合素的表达，以促进细胞迁移到器官中，这是多器官功能衰竭(MOF)的主要原因之一。还发现C5a可归因于实验性脓毒症中发生的凝血途径的激活。C5a刺激人白细胞合成和释放促炎细胞因子，如TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8和巨噬细胞移动抑制因子(MIF)。鉴于补体激活是在急性炎症发作期间发生的事件，C5a可以在大多数炎症“细胞因子风暴”出现之前发挥作用。似乎C5a在协调和放大细胞因子网络的性能和全身炎症反应综合征(SIRS)的形成中起关键作用。