[发明专利]乙烯基环丁基中间体的合成

说明书

本文提供了用于合成用于制备Mcl‑1抑制剂的中间体的方法。具体地，本文提供了合成化合物F或其盐的方法，其中R¹和OPG²在本文中描述。化合物F可用于合成化合物A1或其溶剂化物的盐以及化合物A2或其溶剂化物的盐。

背景技术

相关申请的交叉引用

本申请要求于2020年5月6日提交的美国临时申请号63/020,877的权益，其全部内容通过引用并出于所有目的合并于此，如同在此完全阐述一样。

技术领域

本公开涉及中间体和用于合成中间体的方法，所述中间体在以下中使用：合成(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-3,4-二氢-2H,15'H-螺[萘-1,22'[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0^3,6.0^19,24]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13’-二氧化物(化合物A1；AMG 176)、其盐或溶剂化物，以及(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-7'-((9aR)-八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氢-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0^3,6.0^19,24]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(化合物A2；AMG 397)，其盐或溶剂化物。这些化合物是髓细胞白血病1蛋白(Mcl-1)的抑制剂。

相关技术的描述

化合物(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-3,4-二氢-2H,15'H-螺[萘-1,22'[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0^3,6.0^19,24]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13’-二氧化物(化合物A1)可用作髓细胞白血病1(Mcl-1)的抑制剂：

化合物(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-7'-((9aR)-八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氢-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.0^3,6.0^19,24]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13’-二氧化物(化合物A2)可用作髓细胞白血病1(Mcl-1)的抑制剂：

人类癌症的一个共同特征是Mcl-1过表达。Mcl-1过表达阻止癌细胞经历程序性细胞死亡(细胞凋亡)，使得这些细胞尽管存在广泛遗传损伤但仍存活。

Mcl-1是Bcl-2家族蛋白的成员。Bcl-2家族包括促细胞凋亡成员(诸如BAX和BAK)，其在活化后在线粒体外膜中形成同源寡聚物，这样导致孔形成及线粒体内容物的漏出，这是触发细胞凋亡的步骤。Bcl-2家族的抗细胞凋亡成员(诸如Bcl-2、Bcl-XL和Mcl-1)阻断BAX和BAK的活性。其他蛋白质(诸如BID、BIM、BIK和BAD)展现另外的调节功能。研究已显示，Mcl-1抑制剂可用于治疗癌症。Mcl-1在多种癌症中过表达。

通过引用以其整体并入本文的美国专利号9,562,061披露了作为Mcl-1抑制剂的化合物A1并且提供了一种用于制备该化合物的方法。然而，需要产生更大产率和纯度的化合物A1，特别是用于商业生产化合物A1的改进合成方法。