[发明专利]预防或早期治疗病原性感染的脂质体组合物

说明书

本发明涉及用作药物的脂质体组合物。具体地，本发明涉及用于预防或早期治疗病原性感染的脂质体组合物。更具体地，该脂质体组合物用于预防或早期治疗呼吸道中的病原性感染，优选地通过鼻腔或肺部给药。

技术领域

本发明涉及用作药物的脂质体组合物。具体地，本发明涉及用于预防或早期治疗病原性感染的脂质体组合物。更具体地，该脂质体组合物是用于预防或早期治疗呼吸道中的病原性感染，优选地通过鼻腔或肺部给药。

背景技术

先天免疫系统被设计为在遇到新出现的病原体的瞬间采取行动。通过加强气道的先天免疫反应，可以实现对气道病原体感染的快速防御。这与气道免疫力受损/降低的个体特别相关。与适应性免疫反应不同，先天免疫的激活将广泛防御许多病原体，并且不会受到病原体中突变的损害。

通过加强气道中的这种免疫反应，特别是在气道免疫降低的高风险组中，可以挽救生命。一个特别的实例是引起CoVid-19疾病的冠状病毒SARS-CoV-2。冠状病毒使用几种方法来逃避甚至损害先天免疫系统，导致感染和随后低效率的适应性免疫¹。因此，通过加强先天第一道防线来预防这种免疫逃避是至关重要的。SARS-CoV-2显示出与SARS-CoV-1极大的相似性。SARS-CoV-1感染的研究清楚地表明了先天免疫的重要性。事实上，即使完全没有T和B细胞，动物也能够控制感染。这种控制需要先天免疫的存在，有能力产生各种细胞因子，特别是I型干扰素^2,3。与此相一致，其他研究表明，只涉及先天免疫刺激的预防性和暴露后策略都能够预防动物模型中的感染¹。宿主抵抗病毒感染的一个关键成分是Toll样受体-3(TLR-3)，它被病毒的dsRNA激活，并触发I型干扰素的产生⁴。有趣的是，用TLR3激动剂通过呼吸道治疗小鼠降低了五种不同流感株的气道感染引起的肺病毒滴度^5，6。在SARS小鼠模型中，基于小鼠适应的SARS冠状病毒高毒力株，TLR3激动剂的配方产生了令人印象深刻的抗病毒活性。这种被称为安普利近(Ampligen)的配方最近已进入人体临床试验用于静脉给药¹¹。在人类中，TLR3激动剂的第I/II期试验给药也能防御呼吸道感染鼻病毒和流感病毒⁷。因此，TLR3刺激是一种非常有前景的加强先天抗病毒免疫的策略。

用于呼吸道防御病原体的另一个关键成分是C型凝集素受体Mincle，其与先天防御例如分枝杆菌和链球菌有关。本发明人进一步表明，mincle激动剂和TLR3的联用协同地增加了诱导1型干扰素依赖性CD8 T细胞反应的能力。

本发明背后的总体假设是，使用本发明的脂质体组合物进行预防性鼻内或肺部治疗将会激活先天免疫系统，包括粘膜免疫反应，并导致对病原性感染(例如SARS-CoV-2感染)以及其他呼吸道病原体的短期防御。这种治疗可以在流行病期间对高风险人群反复施用，并显著影响发病率并抑制(例如SARS-CoV-2的)传播。此外，这种治疗不会因病原体的任何突变而受到损害，因为它是非特异性的。

国立血清研究所(Statens Serum Institute)基于(阳离子佐剂配方)技术开发了几种疫苗佐剂/先天免疫激活剂，其中一种是目前正在人体试验的09b。目前正在对其作为肌肉内或腹腔内施用的佐剂进行试验，目的是诱导T和B细胞介导的针对疫苗抗原的适应性免疫反应(临床试验正在进行中：NCT03412786；NCT03715985，NCT03926728)。09b包含先天免疫刺激剂MMG(与先天受体Mincle结合)和诱导I型干扰素的TLR3激动剂聚I:C。作为一种肠外佐剂，09b产生强烈的先天免疫激活，但没有严重副作用⁸。

家族的另一个成员是04，其通过释放IFN-γ诱导Th1活化。

本发明聚焦于向气道给药脂质体组合物，例如04或09b，目的是激活气道先天免疫细胞以防御气道的病原体感染。

发明内容