[发明专利]用艾拉菲诺治疗原发性胆汁性胆管炎

说明书

本发明涉及一种包含艾拉菲诺、GFT1007或者艾拉菲诺或GFT1007的可药用盐的药物组合物，其用于治疗原发性胆汁性胆管炎(PBC)而不引起和/或恶化至少一个与PBC相关的不良事件。

原发性胆汁性胆管炎(PBC)为一种具有自体免疫病因的罕见、慢性、进行性肝病，其特征在于肝内胆管损伤，在未经治疗的患者中，除非患者接受肝移植，否则可能进展为肝纤维化、肝硬化、肝功能代偿减退和死亡。PBC对女性及男性的影响不成比例(大约10:1)且通常在年龄为40岁至60岁之间的患者中诊断出。在欧洲、北美洲、亚洲及澳大利亚，PBC的发病率及流行率分别报导为在每100,000个居民0.33至5.8和每100,000个居民1.91至40.2的范围内。

超过60％的新近诊断出的病例无症状。大部分无症状患者在10年内变得有症状。PBC的最常见症状为疲乏和瘙痒(Crosignani A等人，原发性胆汁性肝硬化的临床特征和应对(Clinical features and management of primary biliary cirrhosis)，World JGastroenterol.2008；14(21):3313-3327)。这些症状潜在机制未得到良好阐明且也与疾病阶段或临床结果无关。

PBC是肝移植的主要适应症之一。尽管罕见，PBC仍为西方世界发病的一个重要原因。PBC也已鉴别为肝细胞癌的重要风险因素。

PBC的特征在于胆汁淤积，其由胆小管的自体免疫破坏伴随肝脏中胆汁流动逐渐受损引起。这导致对肝脏有毒的肝细胞胆酸浓度增加。此类肝细胞损伤与局部炎性反应相关，在早期引起血清碱性磷酸酶(ALP)水平异常升高。实际上，ALP水平升高与肝移植或死亡风险相关，该风险为与正常水平相关的风险的2.0至2.5倍。异常升高的胆红素水平(其在疾病进展后期发生)也为结局的强预测因子，肝脏移植或死亡的风险为与正常水平相关的风险的5.1至10.7倍。

批准用于治疗患PBC的患者的药物仅有熊脱氧胆酸(UDCA)和最近的(奥贝胆酸(obeticholic acid)，OCA)。

已显示UDCA(熊脱氧胆酸)改善ALP和胆红素水平，且延迟组织学进展，从而提高无肝移植存活率。然而，高达40％经UDCA治疗的患者具有次佳反应(Ali AH等人，原发性胆汁性肝硬化孤儿药：挑战与进展(Orphan drugs in development for primary biliarycirrhosis:challenges and progress).Orphan Drugs:Research and Reviews.2015；5:83-97)。已展示ALP在高达70％当前正进行治疗或对UDCA不耐受的患者中保持升高(Lammers WJ等人，碱性磷酸酶和胆红素水平是原发性胆汁性肝硬化患者结局的替代终点：一项国际随访研究(Levels of alkaline phosphatase and bilirubin are surrogateend points of outcomes of patients with primary biliary cirrhosis:aninternational follow-up study).Gastroenterology.2014；147(6):1338-1349.)。此类患者仍然处于疾病进展和更长期不良临床结果的风险下。目前，44％经UDCA治疗的患者在15年内进展至肝移植或死亡。

最近已在若干国家中批准已显示降低ALP的奥贝胆酸(OCA)作为第二线疗法用于在不能耐受UDCA的成人中作为单药疗法治疗PBC，或在对UDCA反应不足的成人中与UDCA组合治疗PBC。ALP水平的减少被公认作用于治疗PBC的特别相关的替代标志物，且最近用作OCA在此适应症中有条件的市场批准的基础。