[发明专利]Etelcalcetide (AMG 416)的稳定的液体制剂

说明书

本申请涉及Etelcalcetide(AMG 416)的稳定的液体制剂。本发明提供一种包含钙敏感受体的肽激动剂(etelcalcetide，亦称为AMG416)、缓冲液和张力调节剂的液体制剂和制备和使用该制剂的方法。

本申请为分案申请，原申请的申请日为2014年6月27日，申请号为201480047399.7(PCT/US2014/044622)，发明名称为“Etelcalcetide (AMG 416)的稳定的液体制剂”。

相关申请的交叉参照

本申请要求2013年6月28日提交的美国临时申请号61/840,618的权益，其内容通过引用以其全文结合到本文中。

发明领域

本公开内容涉及一种包含钙敏感受体的肽激动剂的液体制剂，特别是涉及这样一种制剂，其在经过一段长时期的贮存后仍保持稳定。本公开内容还涉及制备和使用该制剂的方法。

发明背景

具有降低副甲状腺激素水平的活性的各种化合物已有描述。参见国际公布号WO2011/014707。在一个实施方案中，所述化合物可表示如下：

主链具有7个氨基酸，全部均呈D-构型和侧链半胱氨酸残基呈现为L-构型。氨基末端被乙酰化和羧基-末端被酰胺化。这种化合物(“AMG-416”)具有在血液透析患者中治疗继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)的用途。包含AMG-416的液体制剂可经静脉内给予受试者。AMG-416的盐酸盐可表示如下：

治疗肽对它们的制剂提出许多挑战。一般来说，肽，且特别是含有二硫键的那些肽，通常在水溶液中只有中等或差的稳定性。肽容易在高和低的pH值下进行酰胺键水解。二硫键即使在相当温和的条件(接近中性pH)下，也可能是不稳定的。此外，含二硫化物的不是环状的肽特别容易形成二聚体。因此，治疗肽通常以冻干形式(作为干粉或块状物)提供，用于后来的重新构成。治疗肽的冻干制剂具有提供长时间的稳定性的优点，但不太方便使用，因为它需要添加一种或多种稀释剂且由于使用不适当类型或数量的稀释剂导致存在错误的潜在风险，以及污染的风险。此外，冻干过程是耗时和昂贵的。

因此，存在对包含钙敏感受体的肽激动剂(如AMG 416)的含水液体制剂的需求。在合适的贮存条件下在一段相应的时期保持稳定并适合于通过静脉内或其它胃肠外途径给予的液体制剂将是理想的。

发明简述

提供一种包含钙敏感受体的肽激动剂(如AMG 416)的液体制剂。

在一个实施方案中，制剂的pH为约2.0-约5.0。在另一个实施方案中，制剂的pH为2.5-4.5。在另一个实施方案中，制剂的pH为2.5-4.0。在另一个实施方案中，制剂的pH为3.0-3.5。在另一个实施方案中，制剂的pH为3.0-4.0。在另一个实施方案中，制剂的pH为2.8-3.8。

在另一个实施方案中，制剂的pH用药学上可接受的缓冲剂维持。这样的缓冲剂包括，但不限于，琥珀酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂和磷酸盐缓冲剂。在另一个实施方案中，缓冲剂是琥珀酸盐缓冲剂。制剂的pH可根据需要用酸或碱，如HCl或NaOH调节。

在另一个实施方案中，钙敏感受体的肽激动剂以0.1 mg/mL-20 mg/mL的浓度存在。在另一个实施方案中，肽以1 mg/mL-15 mg/mL的浓度存在。在另一个实施方案中，肽以2.5 mg/mL-10 mg/mL的浓度存在。在另一个实施方案中，肽以约1 mg/mL、约5 mg/mL或约10mg/mL的浓度存在。

在另一个实施方案中，AMG 416以约0.1 mg/mL-约20 mg/mL的浓度存在。在一个实施方案中，AMG 416以约1 mg/mL-约15 mg/mL的浓度存在。在另一个实施方案中，AMG 416以约2.5 mg/mL-约10 mg/mL的浓度存在。在另一个实施方案中，AMG 416以约1 mg/mL、约2.5mg/mL、约5 mg/mL或约10 mg/mL的浓度存在。