[发明专利]一种双环[1.1.1]戊基角位硼酸酯类化合物的制备方法

说明书

本发明提出了一种双环[1.1.1]戊基(BCP)角位硼酸酯类化合物的制备方法，该方法以双环[1.1.1]戊基羧酸类化合物为原料，历经卤化后，于常规碱及常规溶剂中，与硼酯化合物进行作用，得到BCP角位硼酸酯化合物；本发明所述条件下，BCP角位位点形成烷基自由基后，可进一步与硼酯化合物进行反应得到目标物，而不是形成常规三级碳自由基易形成的烯烃副产物；该方法所需反应条件更易操作和实现，反应中无需使用光催化，也无需历经基团活化，在市售易得的常规碱参与下，即可以更简便的操作、更高的性价比以及更高的收率获得目标BCP角位硼酸酯化合物，提高了反应的可重复性，更适合规模化生产，具有更高的底物拓展潜力。

技术领域

本发明属于有机化工中间体合成技术领域，具体讲就是涉及一种双环 [1.1.1]戊基角位硼酸酯类化合物的制备方法。

背景技术

双环[1.1.1]戊基(BCP)类化合物是近年来备受关注的一类新型药物中间体，独特的桥环结构，使其表现出独特的生理活性；除具有独特的桥环结构外，其还是苯环、内炔烃、叔丁基的生物电子等排体，将其应用于药物活性分子的优化，不仅可拓宽候选药物分子谱，还有望提高相关药物的脂溶性、代谢稳定性等，获得更为优异的活性药物分子。目前，将双环[1.1.1]戊基(BCP)类化合物引入药物活性分子，通常是采用具有高通用性的双环[1.1.1]戊基(BCP)硼酸或硼酸酯分子砌块参与反应，实现对药物活性分子的结构优化。

现有技术中，关于双环[1.1.1]戊基(BCP)角位硼酸酯类化合物的制备通常历经分子活化阶段，例如苄基3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸酯的制备，采用3-((苄氧基)羰基)双环[1.1.1]戊烷-1- 羧酸作为原料，在碱及脱水剂存在下，经N-羟基邻苯二甲酰亚胺作用，得到活化分子后，再于450nm LED蓝光照射下，与双联邻苯二酚硼酸酯反应，得到目标化合物。合成路线如下式所示：

该方法两步收率56.7％，但步骤二需在特定波长的光照条件下进行，若进行工业化规模生产，对设备要求较高，就当前的技术条件而言，生产成本将居高不下，不利于BCP类化合物的推广及应用。若想参照过渡金属催化的常规烷基硼酸酯的制备方法，规避光照条件，对BCP角位硼酸酯类化合物进行制备，势必会导致使用过渡金属催化剂所带来的成本较高的问题。另外，若通过对支持配体的繁琐探究，来微调过渡金属催化剂的活性，也是较为困难的。

发明内容

本发明的目的是针对上述现有双环[1.1.1]戊基(BCP)角位硼酸酯类化合物制备工艺所存在的缺陷，提出的一种双环[1.1.1]戊基角位硼酸酯类化合物的制备方法；卤化步骤中，通过加入自由基引发剂，改良反应条件，使反应操作更简便的同时，降低了生产过程中对反应设备的要求。在步骤三硼酸酯制备中，借助BCP类化合物的独特结构，使其在碳卤键断裂，生成相应的烷基自由基后，不易生成常规三级碳自由基易形成的大张力烯烃类副产物，从而能够与硼酯化合物进行作用，生成目标化合物；该方法无需历经基团活化步，未使用过渡金属催化剂以及光催化，在常规碱存在下，以更为简便的操作、更高的性价比以及更高收率获得了目标BCP角位硼酸酯化合物，更适合于规模化工艺生产。

技术方案

为了实现上述技术目的，本发明提供的一种双环[1.1.1]戊基角位硼酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，其合成路线如下：

其中，R＝COOCH₃或NH₂或COCH₃，X＝Cl或Br或I。

进一步地，包括以下制备步骤：

(1)0～25℃条件下，将羧基化合物1加入到有机溶剂一中，加入氯化试剂及催化剂，室温反应0～4h，反应完全后，直接旋干得到化合物2；