[发明专利]避免抗微生物剂抗性的抗腹泻制剂

说明书

菠萝蛋白酶的口服制剂，可有效治疗并预防由病原微生物引起的腹泻。这种制剂并不杀灭病原微生物，并且因此不会有助于抗微生物剂抗性生物的增殖。本发明需要配制菠萝蛋白酶、Blanose羧甲基纤维素钠、无水柠檬酸、Epikuron 135F卵磷脂油和亚乙基二次氮基四乙酸二钠盐二水合物(“EDTA”)的水性口服悬浮液。

本申请是2015年08月24日提交的发明名称为“避免抗微生物剂抗性的 抗腹泻制剂”的第201580045389.4号中国专利申请的分案申请。

相关申请：

本申请要求来自2014年8月25日提交的美国临时专利申请序列号 62/041175的优先权，将其内容通过引用而特此结合。

背景：

腹泻是在猪和人类中的问题。仔猪中的泄泻(腹泻)是在养猪业中最常 见的问题之一，影响全球每年出生的16亿头仔猪中的数亿头。它可以导致降 低的增重、高治疗成本、以及频繁死亡。在早期健康受挫的仔猪倾向于在后 期依然保持一定的体重和性能缺点。因此，泄泻不仅对仔猪健康具有不利影 响，而且对农业收益具有不利影响。

腹泻在人类中也是显著的问题。它是发展中国家中的第二大死因，每年 杀死多于150万儿童并且是营养不良的首要原因。估计在五岁以下的儿童中 每年发生大约40亿例腹泻。腹泻还是到发展中地区的旅行者的显著问题，每 年影响4千万人，并且是军事人员在作战期间的主要问题。

有许多不同的原因导致腹泻。产肠毒素大肠杆菌(ETEC)是在未断奶 的以及刚断奶的仔猪中泄泻的最常见原因之一。其他重要的病原体包括轮状 病毒以及由原生动物猪等孢球虫引起的球虫病，并且主要影响在生命前三周 中的仔猪。在与ETEC的共感染中观察到由球虫病引起的高死亡率。

ETEC还是在发展中国家中的幼儿中腹泻的最常见原因之一，并且相比 于其他引起腹泻的病原体，与较高的死亡风险相关联。ETEC也是在到发展中 地区的旅行者中腹泻的最普遍的原因，在一些情况下具有高达70％的罹患 率。在发展中国家中影响五岁以下的儿童的其他重要病原体包括轮状病毒、 隐孢子虫属、志贺氏菌属、气单胞菌属、O1群霍乱弧菌和弯曲菌属。肠聚集 性大肠杆菌(EAEC)、志贺氏菌属、弯曲菌属、沙门氏菌属、气单胞菌属、邻单胞菌属、以及非霍乱弧菌是旅行者腹泻的其他重要原因。

如上这些同样的病原体、以及肠出血性大肠杆菌(EHEC，或产志贺毒 素大肠杆菌STEC)、李斯特菌属、耶尔森菌属、环孢子虫属、贾第虫属、杯 状病毒和其他肠道病毒还在美国引起腹泻。艰难梭菌是医院内获得性感染的 主要原因。总之，这些因子在美国每年造成大于2亿例的腹泻。在许多情况 下，并非总是感染因子是致因。例如，在感染HIV的患者和癌症患者中，腹 泻可以作为化疗的慢性副作用的结果。腹泻还可以是内分泌肿瘤、糖尿病或慢性炎症(如在患有炎症性肠病的患者中)诱发的激素失调的结果。

所有的引起腹泻的病原体在其诱发的临床症状、发病机制、毒力以及流 行病学方面中有明显不同。一些病原体例如ETEC是非侵袭性的，并且通过 经由特异性粘附因子附着至小肠上的肠上皮细胞受体上并通过产生肠毒素而 诱发腹泻。其他病原体例如志贺氏菌属是侵袭性的，并且通过诱发吸收性表 面的炎症或缺失以及吸收不良而改变肠屏障功能并诱发腹泻。这种多样性给 正尝试设计简单且有效的对抗所有腹泻致因的预防或治疗的研究者带来了艰 巨任务。