[发明专利]一种诱导肿瘤细胞多机制死亡的前药纳米粒及其制备方法、应用

说明书

本发明属于纳米技术领域，具体涉及一种诱导肿瘤细胞多机制死亡的前药纳米粒及其制备方法、应用。一种诱导肿瘤细胞多机制死亡的自组装纳米粒，其特征在于：由具有ROS敏感键的前药和聚乙二醇化二茂铁通过自组装形成;前药与聚乙二醇化二茂铁的摩尔比为10：1~10：10，所述前药分子由具有抗肿瘤效果的药物分子和青蒿素衍生物通过ROS敏感键连接而成；其优势在于既可以利用EPR效应被动运输至肿瘤组织，又可以实现在肿瘤组织中的响应性释药，实现多机制杀伤肿瘤；同时表面的聚乙二醇可以有效延长体系循环时间，提高药效。

技术领域

本发明属于纳米技术领域，具体涉及一种诱导肿瘤细胞多机制死亡的前药纳米粒及其制备方法、应用。

背景技术

在2020年，乳腺癌已取代肺癌成为全球第一大癌症，可通过手术、放疗、化疗、内分泌治疗和靶向治疗等方法治疗乳腺癌。

大部分化疗药物在杀死肿瘤细胞的同时对正常组织也造成严重损害，限制了其临床应用。纳米给药系统可在分子水平上对药物的递送和释放进行控制，通过改善药物溶解度和药动学特征，实现药物在肿瘤部位的被动或主动靶向释药，从而增强药物疗效并显著降低药物的全身毒副作用。但是最新的临床数据分析结果表明，纳米制剂仅仅提高了化疗的安全性，并没有显著提高化疗药物的抗肿瘤效果。通过化学疗法与其他疗法(如放疗、光热疗法、光动力疗法、化学动力学疗法等)的联合应用，通常能够达到单一治疗方法无法实现的治疗效果，并且不同肿瘤杀伤机制的联合应用能够克服多药耐药性，减少用药剂量。

化学动力学疗法(Chemodynamic Therapy,CDT),是一类基于铁基芬顿反应的新型肿瘤治疗技术。Fenton反应非常复杂，包含一系列反应，主要包括反应的引发、传播和终止部分。首先，在Fe²⁺和H₂O₂之间产生羟基自由基(方程式1)。然后，生成的Fe ³⁺被H₂O₂还原以再生Fe ²⁺(方程式2)。

肿瘤中的酸性环境和高H₂O₂浓度有利于Fenton反应的进行，在酸性条件下，H₂O₂被亚铁离子催化产生强氧化性的·OH，从而杀死肿瘤细胞。化学动力学疗法具有相对放疗、化疗、光动力学治疗等治疗策略的独特优势。(1)高度选择性。Fenton反应受pH影响很大，人体正常组织pH值维持在7.4左右，不易引发Fenton反应产生毒性·OH。(2)不必考虑肿瘤深度的问题。光的穿透深度有限，这限制了光动力学治疗和光热治疗的临床转化，基于实体瘤的高通透性和滞留效应(EPR效应)的纳米制剂没有这种限制。(3)活性氧产率更高，·OH比H₂O₂和超氧阴离子的氧化能力更强。(4)不存在耐药性问题。虽然CDT确实能在一定程度上抑制肿瘤细胞的生长，但在提高其治疗效果方面仍面临诸多挑战。动力学试剂、细胞内pH值、H₂O₂含量和还原性物质都直接影响Fenton反应的效率，进一步影响CDT的疗效。比如在通常情况下，Fenton试剂在酸性环境下才会发生反应，pH的提高会使·OH的生成受到限制，并且出现氢氧化铁沉淀，使催化能力丧失。如溶液中酸性过强，Fe³⁺不能被还原为Fe²⁺，催化反应也会受到阻碍。有研究结果表明，在酸性环境下，尤其是pH在3-5之间时，Fenton试剂有很强的氧化能力。Fenton试剂中Fe²⁺的催化效率是Fe³⁺的数百倍。当环境中H₂O₂含量过低或还原性物质含量过高时，都会减少羟自由基的生成，降低Fenton反应效率。