[发明专利]一种抗新冠药物Paxlovid中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种抗新冠药物Paxlovid中间体的制备方法。该制备方法以便宜易得的N‑Boc‑反式‑4‑羟基‑L‑脯氨酸甲酯(化合物II)为起始原料，经过若干步反应即可得到Paxlovid中间体，抗新冠药物Paxlovid中间体的结构式如式I所示。本发明具有工艺简单、生产成本低和易于工业化生产等优点。

技术领域

本发明涉及一种抗新冠药物Paxlovid中间体的制备方法，具体涉及一种(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸甲酯盐酸盐(CAS：565456-77-1)的制备方法。本发明属于药物合成化学领域。

背景技术

Paxlovid是辉瑞公司开发的一款抗新冠药物，其活性成分由小分子化合物PF07321332和利托那韦组成。2021年11月5日，辉瑞宣布Paxlovid的II/III期临床研究结果，表明在症状出现的三天，Paxlovid可使COVID-19相关的住院或因任何原因死亡的风险降低89％。预计2021年底，FDA有望批准Paxlovid的紧急使用授权(EUA)。

PF07321332的化学结构如下所示:

其中，(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸甲酯盐酸盐(化合物I，CAS：565456-77-1)是PF07321332的关键手性中间体。目前化合物I的合成有如下专利/文献报道：

专利WO2004113295A1报道了一条以第一菊酸乙酯为起始原料合成化合物I的方法。整条路线涉及到KMnO₄氧化拆分、LiAlH₄还原、TEMPO-NaClO氧化、Pd/C催化氢解等反应，使用三氟乙酸酐、LiAlH₄、TMSCN等毒性/危险性较大的试剂。由于反应路线长，步骤繁琐，因此能耗和设备的占用率高，三废处理费用大，总收率低，综合生产成本高。

专利WO2007075790A1报道了一条以卡龙酸酐为起始原料合成化合物I的方法。与路线1类似，反应使用到LiAlH₄、KCN等毒性/危险性较大的试剂，Oxone/硝酸银氧化及化学拆分等步骤，总收率低，综合生产成本高。

文献(J.Am.Chem.Soc.2012,134,6467–6472)对路线2进行了改进，采用单胺氧化酶(MAON)对6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(CAS：943516-54-9)进行氧化，然后NaCN对C＝N双键进行不对称加成。虽然避免了路线2的拆分，但是起始原料价格昂贵，NaCN毒性大，工业化应用仍有待于进一步深入研究。

文献(J.Med.Chem.2006,49,6074-6086)报道了一条以L-焦谷氨醇衍生物(CAS：103201-79-2)为起始物料的合成化合物I的路线。整个合成需要8步反应，涉及到氧化、环丙烷化、LiAlH₄还原、Pd/C加氢脱苄等工艺。该路线起始物料和一些试剂价格较为昂贵，氧化步骤危险性较高且三废量大，综合成本高。

综上所述，目前化合物I的合成步骤繁琐，三废量大，综合成本高。因此开发一种路线简洁、工艺简单可靠、成本低且适合工业化生产的化合物I的合成路线在目前显得尤为重要。

发明内容

本发明的目的在于提供一种步骤简洁、工艺简单可靠、易于工业化生产的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸甲酯盐酸盐(化合物I)的制备方法。

本发明的合成路线如下:

本发明包括以下步骤：