[发明专利]蛋白酶体抑制剂的应用

说明书

本发明涉及蛋白酶体抑制剂的应用。本发明具体涉及蛋白酶体抑制剂在制备防治NLRP3炎症小体相关疾病的药物中的应用，所述蛋白酶体抑制剂为Marizomib、地兰佐米、伊沙佐米、卡非佐米和奥普佐米中的至少一种。本发明的发明人首次发现Marizomib、地兰佐米、伊沙佐米、卡非佐米、奥普佐米，均能特异且以nM的浓度的高活性显著抑制LPS致敏、Nigericin诱导的巨噬细胞中NLRP3炎症小体的活化，最终抑制caspase‑1的活化以及成熟IL‑1β的释放，对于临床治疗NLRP3炎症小体异常活化相关疾病具有良好的防治作用，尤其是对于银屑病和腹膜炎，具有显著的防治效果。

技术领域

本发明涉及医药领域，特别是涉及蛋白酶体抑制剂的应用。

背景技术

泛素-蛋白酶体信号通路参与调节真核细胞中的多种生理过程，如催化细胞内错误折叠蛋白质的降解，NF-kB信号转导通路、细胞周期的调控等。蛋白酶体由20S催化颗粒以及调节颗粒组成，20S核心颗粒与调节颗粒相互作用被激活后发挥对蛋白质的降解作用。蛋白酶体主要的存在形式26S蛋白酶体由一个20S核心颗粒以及两个19S调节颗粒组成。19S调节颗粒负责识别带有泛素链标记的蛋白质底物，将其去折叠并最终传送至20S核心颗粒中进行降解。20S催化颗粒由两个α外环和两个β内环，共28个蛋白质成员组成，其中，位于内环的β1，β2，β5是催化蛋白质降解的主要活性亚基，分别具有半胱氨酸蛋白酶样活性(Caspase-like)、胰蛋白酶样活性(Trypsin-like)、糜蛋白酶样活性(Chymotrypsin-like)，负责切断酸性、碱性、疏水氨基酸羧基端的肽链，能够抑制26S蛋白酶体活性的化合物称为蛋白酶体抑制剂。

本发明中的伊沙佐米是第一个可以口服的蛋白酶体抑制剂，是一种患者易接受和耐受的蛋白酶体抑制剂；卡非佐米是一种新型蛋白酶体抑制剂，可选择性地、不可逆地与组成型蛋白酶体和免疫蛋白酶体结合，临床上主要用于甲状腺未分化癌、乳腺癌、肝癌、套细胞淋巴瘤的治疗；Marizomib是一种脑渗透蛋白酶体抑制剂，被FDA批准用于恶性胶质瘤的治疗。炎症小体是宿主固有免疫系统的重要组成部分，是一类通过各种病原体感染或细胞压力刺激激活的高分子蛋白质复合物。NLRP3炎症小体是目前研究最为透彻的炎症小体，由三部分组成：Nod样受体家族含热蛋白结构域蛋白3(NLR family pyrin domain contains3；NLRP3)、ASC和pro-caspase-1。NLRP3炎症小体是一种模式识别受体(patternrecognition receptor；PRR)，能被多种危险相关分子模式(danger-associatedmolecular patterns；DAMP)和病原体相关分子模式(pathogen-associated molecularpatterns；PAMP)激活，包括晶体和颗粒物质(例如尿酸晶体，硅石，石棉和明矾)、细胞外ATP、成孔毒素以及病毒、细菌、真菌和原生动物病原体等。在细胞应对外界危险信号时，NLRP3能活化caspase-1，通过调节IL-1β和IL-18等促炎性细胞因子的成熟与释放，参与先天性免疫防御，但是，NLRP3炎症小体异常活化和功能失调，会与多种获得性炎症性疾病和遗传性NLRP3突变引起的自身免疫性疾病的病理过程密切相关，现有很多研究发现，NLRP3炎症小体的异常活化和功能失调，与银屑病、腹膜炎、自身免疫性疾病、神经退行性疾病的发生发展密切相关。尽管在基础研究中发现许多NLRP3炎症小体抑制剂，均能对NLRP3炎症小体相关的疾病都有一定的缓解作用，但现阶段发现的NLRP3炎症小体抑制剂的半数抑制活性大多数都在uM级别，并且目前尚无高效特异地抑制NLRP3炎症小体活化的药物上市。

发明内容

基于此，本发明的目的是提供蛋白酶体抑制剂在制备防治NLRP3炎症小体相关疾病的新应用。

具体技术方案如下：

蛋白酶体抑制剂在制备防治NLRP3炎症小体相关疾病的药物中的应用。

在其中一些实施例中，所述蛋白酶体抑制剂为Marizomib、地兰佐米、伊沙佐米、卡非佐米和奥普佐米中的至少一种。