[发明专利]胚胎干细胞来源的肿瘤抗原表位肽及其应用

说明书

本发明公开了胚胎干细胞来源的肿瘤抗原表位肽及其应用。其中，肿瘤抗原表位肽包含选自如SEQ ID NO:1‑10序列中所示的一种或两种以上的序列。本发明还提供了包含上述肿瘤抗原表位肽的抗肿瘤药物组合物。本发明通过对胚胎干细胞与肿瘤细胞共同表达的基因进行比对，筛选出高表达的肿瘤抗原及其表位肽，通过动物实验证明，这些表位肽的延长肽可激发特异性的细胞毒性T淋巴细胞的免疫应答，刺激分泌高水平的IFN‑γ，抑制肿瘤生长。

技术领域

本发明涉及生物制药技术领域，尤其涉及胚胎干细胞来源的肿瘤抗原表位肽及其应用。

背景技术

膀胱癌是指发生在膀胱黏膜上的恶性肿瘤。是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，也是全身十大常见肿瘤之一。膀胱癌一般发生于膀胱内上皮细胞，其中最常见的类型是尿路上皮癌，约占90％。目前，治疗膀胱癌主要以传统治疗方式为主(手术和化疗)，以及卡介苗疫苗这种非特异性的疫苗治疗。相对于传统的治疗方式靶向治疗和免疫疗法由于特异性强和副作用小等优点不断深入人心。

肿瘤免疫治疗是指通过激活人体免疫系统，依靠自身的免疫机能，对肿瘤细胞和组织进行杀灭的疗法。与传统的手术、化疗、放疗不同，肿瘤免疫治疗的直接作用靶标不是肿瘤组织，而是人体自身的免疫系统。肿瘤疫苗是肿瘤免疫治疗的一种，又称肿瘤特异性主动免疫治疗，其原理是通过利用肿瘤细胞与肿瘤抗原物质制备不同形式疫苗注入癌症患者体内，由抗原呈递细胞(APC)摄取并呈递给免疫细胞，如T细胞。基于T细胞的免疫治疗靶向作用于主要组织兼容性复合体(MHC)分子提呈的来源于肿瘤相关蛋白或肿瘤特异性蛋白的肽表位。肿瘤特异性T淋巴细胞所识别的抗原，即其表位，可以是源自所有蛋白类型的分子，如酶、受体、转录因子等，它们在相应肿瘤的细胞中被表达，并且与同源未变的细胞相比，其表达通常上调从而活化T淋巴细胞，产生细胞毒性T淋巴细胞(CTL)。特异性结合并杀伤肿瘤细胞，是近年来肿瘤免疫领域研究的热点之一。

目前肿瘤疫苗的开发通常以两类抗原为靶向抗原，肿瘤相关抗原(tumorassociated antigen，TAA)以及肿瘤特异性抗原(tumor specific antigen，TSA)。TAA能够直接参与致癌过程，在多种肿瘤细胞中高表达或特征性表达，主要来源于基因扩增或翻译后修饰。以TAA为目标的靶向治疗是肿瘤治疗的重要途径。TAA来源的多肽疫苗可以有效杀伤携带相同肿瘤抗原的不同种类的肿瘤细胞(Shimizu Y et al.,Cancer Sci 2018)。有效的TAA可抑制癌细胞的扩增和存活，使用这样的TAA作为免疫治疗的靶标，可以最大程度的减小癌细胞免疫逃逸的风险。癌细胞免疫逃逸可归因于癌细胞扩增过程中TAA删除、突变或下调。因此，能够诱导高效且特异性的肿瘤免疫应答的新TAA的鉴定对于肿瘤疫苗的开发至关重要(Vansteenkiste JF et al.,2016；Shimizu Y et al.,2018)。