[发明专利]一种基于微通道连续流技术快速制备2,6-二氯吡啶-3-羧酸的方法

说明书

本发明提供一种一种基于微通道连续流技术快速制备2,6‑二氯吡啶‑3‑羧酸的方法，改传统釜式反应为连续化工艺，大大降低有机金属反应的危险系数，且使溶剂用量和种类大幅减少，为2,6‑二氯吡啶‑3‑羧酸的生产合成提供了一种安全、绿色、高效、成本低廉的工艺方法，使反应在可控的连续化条件下，获得与釜式工艺相当的产品，收率86％，纯度99％，该工艺可显著提高生产效率，最大程度上抑制放大效应，实现工业化生产。

技术领域

本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种2,6-二氯吡啶-3-羧酸的合成方法，特别涉及一种利用微通道连续流技术快速制备2,6-二氯吡啶-3-羧酸的方法。

背景技术

2,6-二氯吡啶-3-羧酸，分子式：C₆H₃Cl₂NO₂，是一种重要的有机中间体，其自身及下游产品如：6-氯-2-甲氧基烟酸、2-氨基-6-氯烟酸、2,6-二氯吡啶-3-羰酰氯、2,6-二氯-3-乙酰基吡啶等，在医药化工、精细化学品、功能材料等领域有着广泛的应用，均具极高的附加价值。传统2,6-二氯吡啶-3-羧酸的制备釜式工艺已相对成熟，一般在低温下，以2,6-二氯吡啶为原料，以格式试剂或有机锂试剂做低温拔氢试剂，以各种形式的二氧化碳进行插羰。

Terence P.Ke l l y等人在[J.Labe l l ed.Cpd.Rad iopharm.,2001,44,451–457.]中以n-BuLi为锂化试剂，以过量的CO₂进行插羰，得到以4-羧酸为主的异构体混合物，重结晶后以52％的收率得到异构体2,6-二氯吡啶-4-羧酸。

D.Laeckmann等人在[Bioorg.Med.Chem.,2002,10,1793–1804]中，将2,6-二氯吡啶溶液滴入超低温现制的LDA，超低温反应0.5h后升温至0℃，再将反应液倒入CO₂-乙醚溶液进行插羰反应，经重结晶收率约60％；发明专利US2004142930A1采用了类似的制备方法，其插羰过程是将反应液滴入干冰中室温过夜，收率约69％；而发明专利CN109485601A为避免放大规模下通入CO₂利用率低的弊端，开辟了一种固定CO₂的新方式，将CO₂通入DBU的有机溶剂中形成DBU-CO₂络合物，再滴入锂化后反应液，室温搅拌过夜，该方式在145Kg的放大规模下，取得84％的收率。

有机金属试剂的共性就是大量滴加情况下，搅拌不均则容易局部大量放热，轻则损坏物料，重则导致喷料，故上述传统釜式工艺条件，在放大规模下均需长时间的滴加以控制所需低温，生产效率不高，且工艺重复性也会因放大效应存在问题，此为弊端之一；为提高CO₂的利用率，无论是引入受管制试剂乙醚，还是DBU等有机碱，都会提高生产成本，且增加产品纯化负担和三废的产出，此为弊端之二。

发明内容

针对现有2,6-二氯吡啶-3-羧酸合成中存在的安全性、技术性等诸多不足之处，本发明将最简单的传统合成路径与微通道连续流技术相耦合，使合成过程连续化，降低有机金属反应的危险系数；使CO₂直接在微通道中参与反应，减少了有机试剂使用的种类和数量，响应国家绿色低碳的政策，大大降低了三废的产出，使反应过程更安全、环保、高效，并可通过微反应器数量的叠加、适当的尺寸放大，最大程度上抑制放大效应，实现工业化生产。

本发明是通过以下技术方案实现的：本发明公开了一种基于微通道连续流技术快速制备2,6-二氯吡啶-3-羧酸的方法，该方法以2,6-二氯吡啶和二氧化碳为原料，以有机金属试剂为拔氢试剂，在微反应器通过气液两相反应生成2,6-二氯吡啶-3-羧酸，所述合成方法包括M-H交换和亲核插羰反应两步反应，具体步骤如下：

(1)M-H交换反应：