[发明专利]一种左旋对羟基苯甘氨酸的清洁生产方法

说明书

本发明涉及一种左旋对羟基苯甘氨酸的清洁生产方法，先使苯酚和氨基磺酸在烷烃溶剂中反应生成苯酚硫酸铵，再加入质量浓度为50%的乙醛酸水溶液与其进行加成反应，同时共沸分离带入的水分，加料完成后继续加热回流2‑5h，直到乙醛酸完全转化和氨化反应完成。向反应液中加入去离子水，反应物水解生成DL‑p‑HPG氨基磺酸复盐；加入晶种后冷却，得到D‑p‑HPG氨基磺酸复盐结晶，进一步用氨水中和得到D‑p‑HPG产品，含量为99.1%‑99.7%，摩尔收率为60%‑64%。本发明中DL‑p‑HPG的合成工序和拆分工序“一锅烩”进行，大幅减少了废母液的产生。本发明将氨基磺酸一剂多用，同时作为D‑p‑HPG合成的催化剂、氨化剂和拆分剂，降低了D‑p‑HPG制备的原料成本和提高了工艺技术经济性，具有工业化应用前景。

技术领域

本发明涉及一种左旋对羟基苯甘氨酸的清洁生产方法，属于医药化工新材料领域。

背景技术

左旋对羟基苯甘氨酸（D-p-Hydroxyphenylglycine，英文缩写D-p-HPG），化学名称为D-对羟基-α-氨基苯乙酸，分子式为C₉H₉NO₃，分子量167.2，外观为白色片状结晶，熔点204℃，微溶于乙醇和水，易溶于酸或碱溶液生成盐。

D-p-HPG主要用于羟氨苄青霉素( 阿莫西林) 、羟氨苄青霉素克拉维酸盐、羟氨苄头孢、羟氨苄唑头孢、头孢哌酮、头孢曲嗪等药品的生产。

目前工业上主要采用乙醛酸、苯酚和氨基磺酸为原料，先合成混旋对羟基苯甘氨酸（DL-p-HPG），再化学拆分得到D-p-HPG。虽然也可以采用对羟基苯海因生物酶水解法得到D-p-HPG，但该方法的污染非常严重，随着国家对环保监管力度的不断加大，生产规模逐步缩减。对生产工艺的环保性和生产技术经济性提出了更高的要求，行业急需D-p-HPG的清洁生产新工艺。

早期的美国专利US5336805(1994-08-09)详细披露了DL-p-HPG的合成方法，以原料乙醛酸计，合成收率最高可达65%。D-p-HPG通常是在拆分剂存在下，由DL-p-HPG的复盐拆分得到，常用的拆分剂包括甲苯磺酸、苯乙磺酸、樟脑磺酸和酒石酸等，市场需求量较小的L-p-HPG经过消旋化处理后可再次进行拆分。例如，早期的美国专利US5210288(1993-058-11)和US4434107(1984-02-28)公开了由DL-p-HPG拆分制备D-p-HPG及其盐的制备方法，现有技术都是以这些专利技术为基础开发的。

中国专利CN110467537(2019-11-19)公开了一种D-p-HPG的“一锅烩”制备工艺，采用表面活性剂作为DL-p-HPG的合成催化剂，以提高合成收率，反应液经过活性炭吸附处理后，无需中和分离DL-p-HPG结晶，直接加入苯乙磺酸拆分剂，诱导结晶得到D-p-HPG的苯乙磺酸复盐，将其分离后水解处理得到D-p-HPG。该“一锅烩”工艺减少了生产工序，提高了生产效率，大大减少了废液的产生量。但实验发现采用表面活性剂催化剂后，产物分离过程中发泡严重，产品清洗困难，并不能显著提高DL-p-HPG的合成收率。此外，价格昂贵的苯乙磺酸或樟脑磺酸拆分剂需要回收循环使用，不适合在高浓度杂质和表面活性剂存在下使用。D-p-HPG生产实现“一锅烩”，首先要提高DL-p-HPG的合成收率，减少合成过程中邻位杂质和酚类聚合物杂质的产生。

发明内容

本发明的目的是提供一种左旋对羟基苯甘氨酸的清洁生产方法，其特征是将氨基磺酸同时作为D-p-HPG合成的催化剂、氨化剂和拆分剂，合成工序和拆分工序 “一锅烩”进行，减少了废母液的产生，包括苯酚硫酸铵形成、DL-p-HPG硫酸复盐形成、DL-p-HPG氨基磺酸复盐形成，D-p-HPG氨基磺酸复盐分离、D-p-HPG中和分离五个部分，具体步骤为：

（1）向烷烃溶剂中分别加入苯酚和氨基磺酸，控制苯酚、氨基磺酸和烷烃溶剂的投料摩尔比为1：2-2.5：3-10，在70-127℃下加热搅拌回流2-4h，使苯酚和氨基磺酸形成苯酚硫酸铵；所述的烷烃溶剂是正己烷、正庚烷、正辛烷或其混合物之一；