[发明专利]芳氧环己基酰胺类AMPK激动剂及其制备方法和医药用途

说明书

本发明公开了芳氧环己基酰胺类AMPK激动剂及其制备方法和医药用途，该AMPK激动剂具体如式(I)所示的芳氧环己基酰胺类化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物。本发明具有AMPK激动活性的芳氧环己基酰胺类化合物，在细胞水平对AMPK具有显著的激动活性，可在体内有效地激活AMPK信号通路，因而可用于制备预防或治疗AMPK介导的多种疾病的药物。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种具有AMPK激动作用的芳氧环己基酰胺类化合物及其制备方法和作为AMPK激动剂的医药用途。

背景技术

AMPK(腺苷酸活化蛋白激酶)是调控机体能量代谢及炎症反应的关键激酶，其磷酸化激活可克服胰岛素抵抗、降血糖、降血脂(通过抑制脂肪酸及胆固醇的合成)、抗炎、抗凋亡、抗纤维化、促进线粒体合成、增强线粒体的氧化代谢、抗衰老和抗肿瘤等(Physiol.Rev.2009,89,1025)。越来越多的证据表明，AMPK功能异常与多种疾病的发生发展密切相关。例如AMPK介导的代谢性疾病和心脑血管疾病：胰岛素抵抗、代谢综合征、1型或2型糖尿病、高脂血症、肥胖症、动脉粥样硬化、心肌缺血、非酒精性脂肪肝等和AMPK介导的炎症疾病、自身免疫性疾病、器官纤维化疾病、神经损伤性疾病或病原体感染所致的继发性疾病等(J.Med.Chem.,2015,58,2；Nature 2013,493,346；Experimental Neurology 2017,298,31；Biochemical Pharmacology,2010,80,170；Current Drug Targets,2016,17,908；Nat.Rev.Drug.Discov.,2019,DOI:10.1038/s41573-019-0019-2；J.Biol.Chem.2020,295,12279–12289)。

文献报道AMPK激动剂可预防和治疗多种AMPK介导的疾病。临床上广泛应用的二甲双胍(J.Clin.lnvestig,2001,108,1167-1174)和小檗碱(doi:10.1007/978-3-319-41334-1_2.)被认为主要是通过间接激活AMPK而发挥降血糖、抗炎等药理活性。然而基于AMPK直接激动的药物研发工作却无实质性进展。目前研制的新型AMPK激动剂主要存在以下问题：(1)活性强且生物利用度高的线粒体复合物I抑制剂(如R118)虽然可通过增加AMP/ATP的比值来强效激活的AMPK，但不可避免地会带来乳酸中毒的风险(doi:10.1002/cpt.178)；(2)AMP模拟物(如AICAR)通过直接结合AMPK亚基而激活AMPK，选择性差，导致脱靶副作用(J ClinPharmacol 1991,31:342–347)；(3)作用于该位点的AMPK-β亚基激动剂(如MK-8722)可能会导致心肌肥厚副作用。综上所述，临床上亟需开发活性高、毒副作用小的新型AMPK激动剂。

发明内容

发明目的：针对现有技术存在的问题，本发明提供一种具有AMPK激动活性的芳氧环己基酰胺类化合物，该类化合物在体内外水平均对AMPK具有显著的激动活性，因而可用于制备预防或治疗AMPK介导的多种疾病的药物。

本发明还提供所述芳氧环己基酰胺类化合物的制备方法和作为AMPK激动剂的医药用途。

本发明基于一类新型AMPK间接激动剂AdipoRon(通过激活脂联素受体来间接激活AMPK)进行结构改造时，意外地发现了一系列结构类型新颖且强效的新型AMPK激动剂，且其AMPK激动活性显著地优于公认的AMPK激动剂MK-8722。

技术方案：为了实现上述目的，本发明提供通式(I)芳氧环己基酰胺类化合物、其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物：