[发明专利]一种米力农-5-磺基水杨酸晶型

说明书

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种米力农‑5‑磺基水杨酸晶型。本发明提供了一种新的米力农‑5‑磺基水杨酸共晶，并提供了其制备方法。本发明所述晶型性质优良，可显著增强米力农的溶解性及稳定性，有助于提高口服生物利用度，改善临床疗效，具有很强的成药价值，其制备方法操作简单、易于控制，适于工业化放大。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种米力农-5-磺基水杨酸晶型。

背景技术

米力农(milrinone)，化学名为1,6-二氢-2-甲基-6-氧-[3,4-双吡啶]-5-甲腈，分子式为C₁₂H₉N₃O，分子量为211.22，为白色或类白色结晶性粉末，其结构式如下：

米力农最早是由美国Sterling公司研制开发成功的抗心力衰竭药物，1987年首次在美国被FDA批准，1992年在美国正式上市，随后相继在英国、法国、德国、荷兰、比利时等国上市销售。

米力农为磷酸二酯酶抑制剂，为氨力农的衍生物，作用机理与氨力农相同。口服和静注均有效，兼有正性肌力作用和血管扩张作用，适用于常规维持治疗无效的严重充血性心力衰竭患者的短期治疗，疗效比氨力农(amirinone)强10～30倍，耐受性较好，不良反应少。本品的正性肌力作用主要是通过抑制磷酸二酯酶，使心肌细胞内环磷酸腺苷(CAMP)浓度增高，细胞内钙增加，心肌收缩力加强，心排血量增加。一般认为是高效、低毒、非洋地黄、非拟交感能的强心药，对缺血性心脏病、扩张型心肌病等所致的严重心衰、肺水肿有显效，优于多巴胺类，不良反应少，不增加心率。因此该药物在治疗充血性心力衰竭(CHF)和外周扩血管等方面发挥了越来越重要的作用。

但是米力农在水中几乎不溶，因此在制备米力农的制剂产品时，需要加入特殊的辅料来改善其溶解性。现有的制剂方法通常采用加入助溶剂及pH调节剂来改善其水溶性，而且用量较大。因此，助溶剂的安全性和助溶效果尤为重要。比如专利CN9151919A公开了使用盐酸、磷酸、硫酸等无机酸成盐后再制备成冻干制剂的方法；专利CN106361710A公开了一种先在乙醇+丙酮+水的溶剂中析出晶体，再使用乳酸作为pH调节剂制备制剂的方法。但是仍未能彻底解决米力农本身溶解性差和稳定性差的问题，比如采用无机酸作为助溶剂，盐酸带入的氯有可能引发高氯血症，而磷酸、硫酸等助溶效果不佳；有机酸中，乳酸助溶效果较好，但乳酸是消旋体，由L-乳酸和D-乳酸组成，由于人体内只有代谢L-乳酸的酶且代谢能力有限，如果摄入过量D-乳酸，还会引起代谢紊乱甚至酸中毒。

基于以上问题，仅仅依靠制剂技术解决米力农溶解度差和稳定性差的问题，不可避免的会出现辅料和助剂用量过大所带来的临床用药安全隐患。因此，提供一种溶解性好、稳定性好且安全性高的米力农的新晶型，成为了本领域技术人员亟待解决的问题。

发明内容

针对现有技术提供的米力农溶解性及稳定性较差的缺点，本发明旨在提供一种具有较高溶解性和良好稳定性的米力农新晶体形式，即米力农-5-磺基水杨酸晶型，并提供了一种制备米力农-5-磺基水杨酸晶型的方法，该方法简单、便捷，适合工业化放大。

本发明的具体技术内容如下：

本发明第一方面，提供一种米力农-5-磺基水杨酸晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在11.9±0.2°、14.2±0.2°、22.0±0.2°、23.9±0.2°、26.1±0.2°、26.4±0.2°、27.9±0.2°有特征峰。