[发明专利]一种米力农-己二酸共晶体

说明书

本发明属于药物化学的技术领域，具体涉及米力农新晶型，具体为米力农与己二酸的共晶体及其制备方法与应用。所述共晶体使用Cu‑Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在9.0±0.2°、15.7±0.2°、18.0±0.2°、24.0±0.2°、31.4±0.2°、31.6±0.2°有特征峰。本发明提供的米力农‑己二酸共晶体的制备方法，操作简单，结晶过程易于控制，重现性好。

技术领域

本发明属于药物化学的技术领域，具体涉及米力农新晶型，具体为米力农与己二酸的共晶体及其制备方法与应用。

背景技术

米力农(milrinone，式I)，化学名为1,6-二氢-2-甲基-6-氧-[3,4-双吡啶]-5-甲腈，分子式为C₁₂H₉N₃O，分子量为211.22，为白色或类白色结晶性粉末，其结构式为：

米力农最早是由美国Sterling公司研制开发成功的抗心力衰竭药物，1987年首次在美国被FDA批准，1992年在美国正式上市，随后相继在英国、法国、德国、荷兰、比利时等国上市销售。

米力农为磷酸二酯酶抑制剂，为氨力农的衍生物，作用机理与氨力农相同。口服和静注均有效，兼有正性肌力作用和血管扩张作用。适用于常规维持治疗无效的严重充血性心力衰竭患者的短期治疗，疗效比氨力农(amirinone)强10～30倍，耐受性较好，不良反应少。本品的正性肌力作用主要是通过抑制磷酸二酯酶，使心肌细胞内环磷酸腺苷(CAMP)浓度增高，细胞内钙增加，心肌收缩力加强，心排血量增加。一般认为是高效、低毒、非洋地黄、非拟交感能的强心药，对缺血性心脏病、扩张型心肌病等所致的严重心衰、肺水肿有显效，优于多巴胺类，不良反应少，不增加心率。因此该药物在治疗充血性心力衰竭(CHF)和外周扩血管等方面发挥了越来越重要的作用。

但是米力农在水中几乎不溶，因此在制备米力农的制剂产品时，需要加入特殊的辅料来改善其溶解性。现有的制剂方法通常采用加入助溶剂及pH调节剂来改善其水溶性，而且用量较大。因此，助溶剂的安全性和助溶效果尤为重要。比如专利CN9151919A公开了使用盐酸、磷酸、硫酸等无机酸成盐后再制备成冻干制剂的方法；专利CN106361710A公开了一种先在乙醇+丙酮+水的溶剂中析出晶体，再使用乳酸作为pH调节剂制备制剂的方法。但是仍未能彻底解决米力农本身溶解性差和稳定性差的问题，比如采用无机酸作为助溶剂，盐酸带入的Cl^-有可能引发高氯血症，而磷酸、硫酸等助溶效果不佳；有机酸中，乳酸助溶效果较好，但乳酸是消旋体，由L-乳酸和D-乳酸组成，由于人体内只有代谢L-乳酸的酶且代谢能力有限，如果摄入过量D-乳酸，还会引起代谢紊乱甚至酸中毒。

而且，根据专利CN105663034A公开内容可知，由于米力农几乎不溶于水，在大生产过程中，会带来溶解时间长，溶解不完全，不溶性微粒超标的问题。现有米力农注射液的制备技术，除热原采用活性炭吸附的方法，而活性炭对米力农的吸附量较大，在活性炭使用量为0.05％，吸附米力农可达到约14％，需过量投料才能保证米力农注射液含量符合规定。而过量投料引起生产成本大量增加，且活性炭在吸附热原的同时，本身也会引入过多不明物质，影响产品质量。

基于以上问题，仅仅依靠制剂技术解决米力农溶解性和稳定性的问题，不可避免的会出现辅料和助剂用量过大所带来的临床用药安全隐患。因此，提供一种溶解性好、稳定性高且安全性高的米力农的新晶型，成为了本领域技术人员亟待解决的问题。

发明内容

针对现有技术提供的米力农溶解性不好的缺点，本发明旨在提供一种具有较高溶解性和稳定性的米力农新晶体形式，即米力农-己二酸共晶体。此外本发明提供了一种制备米力农-己二酸共晶体的方法，该方法简单、便捷适合工业化生产。

本发明的具体技术内容如下：

本发明提供了米力农-己二酸共晶体，所述共晶体的晶体单元中含有摩尔比为2：1的米力农-己二酸分子。