[发明专利]VK2的合成方法

说明书

本发明公开了一种VK2的合成方法，包括步骤：取甲萘醌溶于EA，加保险粉，无氧条件下加水室温反应6‑15小时；待反应液变成乳白色浑浊状，氮气保护下滴加三氟化硼乙醚，滴毕升温至50‑80摄氏度，慢慢滴加香叶基芳樟醇，控温反应1‑6小时，后处理纯化。本发明采用一锅法一步合成VK2，大大简化了反应的步骤，缩短了反应时间，目的产物收率和纯度较高，而且使用的试剂价格低廉，从而也大大降低了生产的成本。

技术领域

本发明涉及维生素K2(VK2)的化学合成方法。

背景技术

维生素K是一类具有醌类结构的化合物，其中包括5类不同结构的化合物，即维生素K1、K2、K3、K4、K5。经研究表明，维生素K2具有成骨作用，促进钙代谢，同时还能抑制破骨细胞导致的骨吸收，从而增加骨密度、防治骨质疏松。维生素K2Chemicalbook是一系列的化合物，为淡黄色晶体，主要由肠道细菌合成，根据C3上异戊二烯侧链的长短不同共有14种，用于治疗骨质疏松的主要是维生素K2(20)，即四烯甲萘醌。四烯甲萘醌为油状物质，而且具有见光易分解等特点，因此适合制成软胶囊剂型。

当前，维生素K2(内消旋体)所常用的化学合成路线如下：

上述合成路线的技术问题在于：

(1)由化合物1到化合物3的合成时间长，而且化合物3的纯化麻烦，不容易得到很高纯度的化合物3，里面经常含化合物1。

(2)化合物5的产率较低，纯度不高，里面有大量的化合物3反应不完，直接导致合成的VK2纯度不高，产率很低(总收率约15％)。

(3)该工艺中环戊二烯的解聚比较危险，属于易燃易爆，而且解聚会产生大量固体废弃物和易挥发气体。

发明内容

为解决VK2合成中遇到的上述技术问题，本发明提供了一种一锅法合成VK2的方法。

本发明的VK2合成方法，工艺路线如下：

本发明以甲萘醌为起始原料，采用保险粉还原为酚，然后在催化剂三氟化硼乙醚作用下直接与香叶基醇进行缩合反应，得到VK2。具体的，可以采用以下的方法步骤：取甲萘醌溶于溶剂，加保险粉，无氧条件下加水室温反应6-15小时，待反应液变成乳白色浑浊状，滴加三氟化硼乙醚，滴毕升温至50-80摄氏度，再滴加香叶基醇，滴毕控温50-80摄氏度反应1-6小时，后处理纯化。本发明工艺在滴加三氟化硼乙醚后，如果能够控制反应温度在60-70摄氏度更佳。在滴加香叶基醇完毕后，如果能够控温60-70摄氏度反应2-4小时更佳。

本发明的反应过程中，可将甲萘醌采用溶剂溶解，溶剂可以为乙醚、乙酸乙酯、正庚烷、四氢呋喃等非醇类试剂，优选乙酸乙酯(EA)。所述保险粉为连二亚硫酸钠。所述香叶基醇优选为香叶基芳樟醇。所述甲萘醌、保险粉、水、三氟化硼乙醚、香叶基醇摩尔比优选为1：1.1-2.2：2.4-4.4：1-1.4：1-2，更优选1：1.1-1.8：2.4-2.8：1-1.3：1-1.5。

发明人研究发现，反应过程中，为保证无氧条件，惰性气氛如氮气、氦气、氩气等环境条件的保护是必须的，否则无法获得本发明目的产物；本发明在无氧条件下加水室温反应8-12小时更佳，加水时可采用注射器加入；另外，在加水反应时，当反应液完全变成乳白色浑浊状，反应较充分，此时滴加三氟化硼乙醚为佳，而在滴加三氟化硼乙醚时，滴毕升温至60-70摄氏度更佳；在滴加香叶基芳樟醇的过程中保证温度50-80摄氏度为宜。

本发明的化学反应最终完成后，可通过后处理纯化得到纯度较高的目的产品，后处理纯化主要是为除去未反应的原料甲萘醌，具体的其是将反应液冲水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水反洗，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，过硅胶柱纯化。