[发明专利]一种利福霉素S-Na盐的合成方法

说明书

本发明公开了一种利福霉素S‑Na盐的合成方法，该合成方法在微通道反应器内连续进行：将乙酸丁酯萃取后的利福霉素SV料液和双氧水溶液加入到微通道反应器内，发生直接氧化酯相利福霉素SV的微通道反应器反应；所述利福霉素SV的总效价为40000u/mL～90000u/mL，双氧水溶液的质量浓度为20～30％，控制反应温度20～40℃，反应时间10～300秒；反应后分去水相，酯相物料经洗涤后结晶成盐，抽滤、干燥，得到利福霉素S‑Na盐固体产品。本发明工艺反应物料停留时间短，可有效抑制副反应，氧化收率高于95％，结晶收率85～95％，产品纯度高于95％；且氧化过程无需催化剂，产物分离工艺得以简化。

技术领域

本发明涉及一种利福霉素S-Na盐的合成，具体涉及一种利用微通道反应器技术合成利福霉素S-Na盐的合成方法。

背景技术

利福霉素S-Na盐是一种合成利福平、利福布汀等利福霉素类药物的前体物质。该类药物是一种高效的结核分歧杆菌抗生素，对于结核病的治疗具有活性高、普适性强等特点。工业上，S-Na盐由利福霉素S加入氢氧化钠溶液进行成盐结晶生成。S主要通过氧化利福霉素SV进行制备。反应的本质在于SV分子中萘酚基团向S中萘醌基团的转变，但由于SV整体分子结构复杂，氧化过程中易引发酰胺键开环聚合、C＝C及C＝O的亲电反应等副反应。

现有S-Na盐制备工艺主要有以下两种：1、工艺上常用水相均相氧化生产工艺。含有SV的发酵液经板框过滤后，滤液用次氯酸钠或次氯酸钙进行均相氧化成S，溶液经乙酸丁酯在酸性条件下萃取洗涤，进行真空高温薄膜浓缩后，加入氢氧化钠溶液进行结晶成盐，分离干燥后获得S-Na盐固体。由于该工艺中存在高温条件，对大杂环化合物S极为不利。同时，SV是由菌种培养发酵合成，发酵液中SV含量仅占重量0.4％，物料体积大，生产效率低下；且杂质含量高，如发酵产生的蛋白质和菌丝体，最终导致结晶得到的S-Na盐纯度偏低。2、中国专利CN1045993A公开了一种酯相非均相氧化生产工艺。将板框过滤后的含有SV的发酵液用乙酸丁酯在酸性条件下萃取，萃取液中滴加次氯酸钠或次氯酸钙氧化剂进行非均相氧化，含有产物S的溶液经洗涤后，加入氢氧化钠溶液进行结晶成盐，分离干燥后获得S-Na盐固体。该工艺存在水酯两相传质混合效率低，且发酵液经酯相萃取后SV浓度大幅提高，反应速率加快，反应热增加，无法及时移除，导致副反应产生大量胶体，产品收率降低等问题。此外，以上两种生产工艺均是在间歇式不锈钢反应釜中进行，反应滴加时间长，常常在24h～48h，同时由于机械搅拌效果不佳，导致物料分布不均，返混现象严重，副反应增加，反应效率低下；同时，反应过程中的氯离子对不锈钢反应器的腐蚀性大，且酸性有机废液量大，对下游环保压力大。因此，开发一种高效、环境友好的氧化工艺对生产过程至关重要。

微通道反应器是一类内部结构特征尺寸在几十微米至几千微米量级的反应装置，具有传质传热良好、比表面积大、易于连续化等优点。将微通道反应器用于利福霉素SV氧化工艺，可实现过程连续化，提高反应转化率、产品收率及过程安全性。

发明内容

本发明目的在于提供一种利福霉素S-Na盐的合成方法，反应物料停留时间短，可有效抑制副反应，且氧化过程无需催化剂，产物分离工艺得以简化。

采用的具体方法如下：