[发明专利]一类2，4-二取代噻唑结构的PPARα/δ双重激动剂及其应用

说明书

本发明涉及一类2，4‑二取代噻唑结构的PPARα/δ双重激动剂，含有有效量的式(I)所示化合物或/和其药学上可接受的衍生物：所述的衍生物包括盐、酯、溶剂化物、水合物、异构体、晶型或其前药。本发明提供的PPARα/δ双重激动剂可用于治疗和/或预防与PPARα/δ活性有关的疾病，例如糖尿病、动脉粥样硬化、非酒精性脂肪肝等。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一类2，4-二取代噻唑结构的PPARα/δ双重激动剂及其应用。

背景技术

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，主要表现为不明原因的肝内脂肪蓄积，通常伴有炎症和细胞内损伤,好发于中老年特别是超重肥胖个体。NASH是一种以炎症和瘢痕组织为特征的脂肪肝疾病，进一步发展可导致肝硬化，并且在某些严重情况下可导致肝癌。在过去20年里，其前驱疾病—非酒精性脂肪性肝病的发病率已翻倍，成为导致患慢性肝病及肝酶异常的首要原因。

NASH的发病机制现在比较公认的是“二次打击”学说。“第一次打击”是肝脏脂肪堆积，即肝细胞内脂质内流增加、脂肪酸β氧化能力下降、甘油三酯外流减少、胰岛素抵抗等；“第二次打击”是肝脏炎症反应及纤维化，主要表现为氧化应激增强及各种炎症因子增多、肝细胞坏死等。

过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)家族包括三个亚型，分别是PPARα、PPARδ和PPARγ，三者均在代谢调控方面发挥重要作用。PPARα主要分别于肝细胞、心机细胞、棕色脂肪细胞上，调控脂质代谢和胆汁酸合成过程中所需基因蛋白的表达。激活PPARα会增加胆汁酸合成及转运基因例如CYP7A1、CYP27A1、UGT1A1、MDR3和ASBT等的转录翻译，结果是NF-κβ被抑制，进而导致白细胞因子IL-1β和IL-6的表达减少，炎症降低。PPARδ主要表达在肝细胞、Kupffer细胞、星形细胞上，激活PPARδ能够促进脂肪酸氧化、减少胆固醇吸收和合成、抵御炎症纤维化等作用。

发明内容

本发明针对上述现有技术存在的不足，提供一类2，4-二取代噻唑结构的PPARα/δ双重激动剂及其应用。

本发明的第一个目的在于，提供一类2，4-二取代噻唑结构的PPARα/δ双重激动剂，含有有效量的式(I)所示化合物或/和其药学上可接受的衍生物：

其中，R₁和R₂分别独立地选自氢原子、卤素、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、卤化的C₁-C₆烷基、羟基、-OCH₂O-、-OR₅、-NH₂、-NHR₅、-NR₅R₆、Ar环；

其中，Ar环是任选自被0～5个选自取代基组a的基团取代的C₆-C₁₀芳基；