[发明专利]一种水痘-带状疱疹mRNA疫苗组合物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种水痘‑带状疱疹mRNA疫苗组合物及其制备方法和应用，所述疫苗组合物中包含编码水痘‑带状疱疹病毒糖蛋白E的信使核糖核酸（mRNA）序列及其衍生序列和脂质纳米颗粒（LNP），通过微流控设备制备为直径20‑400纳米的颗粒。所述疫苗组合物能特异性增强针对水痘‑带状疱疹糖蛋白E的体液免疫应答和细胞免疫应答，可用作不会导致疫苗株潜伏感染的水痘疫苗，亦可用作产能不受限制的带状疱疹疫苗。所述疫苗组合物中各成分均可广泛获取，有效降低了疫苗成本、提高疫苗产量。

技术领域

本发明属于疫苗领域，具体涉及一种水痘-带状疱疹mRNA疫苗组合物及其制备方法和应用。

背景技术

几乎所有儿童成年前均感染过水痘-带状疱疹病毒（Varicella-Zoster Virus,VZV）。初次感染可能产生水痘，水痘自愈后病毒会潜伏在神经节内。伴随年龄老化或其他原因导致的细胞免疫应答削弱（如免疫缺陷病毒感染或临床需要使用免疫抑制药物），潜伏的病毒会在体内再活化，进而导致带状疱疹的发生。

由日本人高桥理明（Michiaki Takahashi）开发的Oka株减毒活疫苗1995年被FDA批准用于接种儿童和成人预防水痘（接种量1 000-5 000 PFU 空斑形成单位，plaqueforming unit），之后广泛应用于全世界。后续的研究发现，Oka株和野生型病毒一样会建立潜伏感染，进而同样可能导致带状疱疹的发生。因此，未来需要一种更安全的水痘疫苗，通过诱导有效的体液免疫应答替代现有的水痘减毒活疫苗。

默克公司（Merk）2005年上市的减毒活疫苗Zostavax通过对既往感染VZV病毒的50岁以上人群一次性皮下注射高剂量Oka株（接种量19400 PFU）预防带状疱疹，单针售价约200美元。该疫苗对50-59，60-69及70岁以上人群的保护率分别为70%，64%和38%左右。另外，由于相对于制备低滴度的水痘疫苗，技术方面制备和储存高病毒滴度的带状疱疹减毒活疫苗技术难度较大，国内疫苗企业尚无相关产品上市。

葛兰素史克（GSK）2017年底上市的带状疱疹亚单位疫苗Shingrix使用中国仓鼠卵巢细胞（Chinese hamster ovary, CHO）表达保守性病毒糖蛋白E(gE)作为抗原，使用佐剂AS01B有效增强针对VZV-gE特异的细胞免疫应答，临床上对60岁以上各年龄段人群的保护率均高于90%，且在包括HIV携带者在内的免疫缺陷人群中表现出了良好的安全性和有效性。AS01B的关键成分QS21是一种仅能从南美温带地区生长的皂角树Quillaja saponaria树皮中经反向高效液相色谱提取的多糖混合物，目前无法人工合成，存在来源受限、制备过程质量控制难度大（纯化组分为成分复杂的非单体、活性成分对温度敏感）、因具有溶血活性需要加入脱毒剂等局限性。另外根据Shingrix的使用说明，其中的佐剂成分AS01B在使用前需同抗原临时混合（Bedside mix），间接提示该脂质体系统应用于疫苗时稳定性有待进一步提高。以上背景导致Shingrix售价昂贵（150-200美元每针剂，全程接种2针剂），但仍供不应求（2020年84.2%的疫苗在美国本土销售，目前美国以外基本有价无市）。

因此，如何进一步降低水痘疫苗接种导致罹患带状疱疹的风险，并增强细胞免疫应答用作带状疱疹疫苗，是亟需解决的问题。

发明内容

针对现有技术中存在的问题，本发明的目的在于提供一种水痘-带状疱疹mRNA疫苗组合物及其制备方法和应用，所述疫苗组合物用作水痘疫苗时不存在因疫苗接种导致潜在罹患带状疱疹的风险；同时可有效增强针对VZV-gE特异的细胞免疫应答，在用作带状疱疹mRNA疫苗时可有效降低疫苗成本、提高疫苗产量。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

一种水痘-带状疱疹mRNA疫苗组合物，所述疫苗组合物包括编码水痘-带状疱疹病毒糖蛋白E的信使核糖核酸（mRNA）序列及其衍生序列、脂质纳米颗粒（LNP）。