[发明专利]Smad3蛋白作为卵巢癌抗顺铂耐药新靶点的应用

说明书

本发明公开了一种Smad3蛋白作为卵巢癌抗顺铂耐药新靶点的应用。目前针对Smad3蛋白与卵巢癌的关系、及卵巢癌中顺铂耐药机制的关系尚未见研究。为了明确卵巢癌患者顺铂耐药的机制，为卵巢癌患者提供更明确的治疗策略和药物，本发明获得了调控顺铂敏感性的新分子靶标Smad3蛋白，表明Smad3蛋白作为卵巢癌抗顺铂耐药新靶点的应用。本发明采用双硫仑与顺铂联合应用于治疗卵巢癌，治疗效果优于单独的顺铂治疗效果。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及Smad3蛋白作为新靶点在增强卵巢癌顺铂敏感性中的应用，还涉及能够抑制Smad3蛋白的联用药物组合物，以及包括该联用药物组合物的治疗卵巢癌的药物。

背景技术

化疗作为目前癌症治疗的主要策略，其耐药性是主要的挑战。耐药通常分为原发性耐药和获得性耐药，其中，原发性耐药是指肿瘤对初始治疗不敏感，而获得性耐药是指肿瘤治疗后的耐药。导致化疗耐药的原因有很多，包括化疗药物在细胞内积累的减少、凋亡的失活、DNA损伤修复的增加、癌症干细胞特性、应激反应伴侣的表达等。此外，肿瘤微环境包括免疫细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞等也被认为是影响耐药的因素。

顺铂从被发现开始到后来被批准用于癌症治疗已有50多年，顺铂需要一到两个水分子才能发挥抗癌效应，其与水分子反应后可以与DNA的双螺旋结构结合，形成链内和链间的链接，形成的内收肌进一步导致DNA双螺旋的弯曲，从而抑制肿瘤细胞的DNA复制。顺铂作为多种癌症治疗的一线化疗药物，其耐药性仍然是阻碍癌症治疗的原因之一。

双硫仑(Disulfiram/DSF)是美国食品药品监督管理局(FDA)批准的一种治疗酒精成瘾的药物，研究发现它也具有抗癌作用。具体的说，在体内，双硫仑迅速转化为两种不同的代谢物：甲基-n,n-二乙基硫代氨基甲酸亚砜(Me-DTC-SO)和双二乙基二硫代氨基甲酸铜(CuET)，Me-DTC-SO被认为对治疗酒精成瘾具有醛脱氢酶(ALDH)的抑制活性，而CuET被证实具有抗癌活性。而最近的一项研究表明，CuET的靶点是p97分离酶的接头核蛋白定位蛋白4(NPL4)，CuET通过直接结合和固定细胞质中的NPL4来抑制p97依赖的蛋白降解，从而触发热休克反应，发挥抗癌作用。到目前为止，关于DSF的抗癌机制有多种报道，包括抑制蛋白酶体、诱导氧化应激、减少血管生成、抑制肿瘤相关巨噬细胞等，表明DSF能够有效杀伤肿瘤细胞。

目前，一些研究表明在乳腺癌、膀胱癌、肺癌和宫颈癌细胞系中，双硫仑增强了顺铂杀伤癌细胞的敏感性。卵巢癌是妇科常见恶性肿瘤之一，死亡率位居妇科恶性肿瘤首位。基于铂类的化疗是卵巢癌的主要治疗手段，然而治疗中耐药已经严重阻碍了卵巢癌的治疗。因此，迫切需要发现能够克服卵巢癌耐药的药物和新靶点，为卵巢癌临床治疗提供新的策略。

发明内容

有鉴于此，本发明有必要提供一种Smad3蛋白作为新靶点在增强卵巢癌顺铂敏感性中的应用，发明人发现Smad3蛋白的表达高低会影响肿瘤细胞对顺铂的敏感性，双硫仑增强顺铂敏感性的关键靶点是Smad3蛋白，将双硫仑和顺铂联用能够抑制Smad3蛋白的表达，进而抑制Vimentin波形蛋白的表达，从而增强了卵巢癌细胞对顺铂的敏感性，为卵巢癌临床治疗提供了新的策略。

为了实现上述目的，本发明提供了以下技术方案：

本发明首先提供了Smad3蛋白作为新靶点在增强卵巢癌顺铂敏感性中的应用。

本发明进一步提供了一种增强卵巢癌顺铂敏感性的联用药物组合物，所述联用药物组合物包括双硫仑和顺铂。

进一步方案，所述双硫仑和顺铂的摩尔比为1：2.5-10。

进一步方案，所述双硫仑和顺铂的摩尔比为1：2.5。

进一步方案，所述双硫仑和顺铂的摩尔比为1：5。

进一步方案，所述双硫仑和顺铂的摩尔比为1：10。