[发明专利]一种富马酸酰胺类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种富马酸酰胺类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用。所述富马酸酰胺类化合物或其药学上可接受的盐的结构式如式(Ⅰ)所示：本发明提供的富马酸酰胺类化合物能够通过泛素‑蛋白酶体途径有效地降解THP‑1细胞系中的STING蛋白，DCsubgt;50/subgt;为3.2μM，在顺铂‑AKI小鼠模型中显示出高效的体内抗炎功效，并有效保护小鼠免受顺铂诱导的肾脏损伤。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，尤其涉及一种富马酸酰胺类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用。

背景技术

干扰素基因刺激物(STING)是细胞溶质DNA传感途径中的一种细胞内衔接蛋白，可介导针对病原体入侵的先天免疫反应。它充当来自细菌来源的环状二核苷酸或由cGAS(环状GMP-AMP合酶)产生的2',3'-cGAMP(2',3'-环状GMP-AMP)的细胞溶质传感器。因此，cGAS-STING通路在维持宿主先天免疫反应的稳态中起着重要作用。刺激后，STING可以触发IFN(I型干扰素)和其他促炎介质(例如细胞因子)的产生。STING的过度激活与许多自身免疫和炎症性疾病的发病机制有关，包括Aicardi-Goutieres综合征(AGS)、系统性红斑狼疮(SLE)等，因此，STING被认为是治疗炎症的极好靶点。在过去几年中，对STING抑制剂的研究得到了加强。迄今为止，经过不断努力，一些靶向STING的小分子抑制剂逐渐浮出水面。根据作用机制，这些STING抑制剂可分为两大类：(1)占据环二核苷酸(CDN)结合位点的内源性STING激动剂的竞争性拮抗剂；(2)靶向STING N端跨膜区半胱氨酸(Cys88和Cys91)棕榈酰化的小分子抑制剂。

上述靶向STING的小分子取得了一些成功，但因为传统的小分子抑制剂是“占用驱动的”，抑制剂治疗后STING信号的适应性抵抗和重新激活可能会发生。

因此，有必要提供一种活性更好的靶向STING的降解剂。

发明内容

本发明旨在至少解决现有技术中存在的上述技术问题之一。为此，本发明提供了一种富马酸酰胺类化合物或其药学上可接受的盐。

本发明还提供了所述富马酸酰胺类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法。

本发明还提供所述富马酸酰胺类化合物或其药学上可接受的盐的应用。

本发明的第一方面提供了一种富马酸酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，所述富马酸酰胺类化合物或其药学上可接受的盐的结构式如式(Ⅰ)所示：

本发明关于富马酸酰胺类化合物或其药学上可接受的盐的技术方案中的一个技术方案，至少具有以下有益效果：

本发明提供的富马酸酰胺类化合物能够通过泛素-蛋白酶体途径有效地降解THP-1细胞系中的STING蛋白，DC50为3.2μM，在顺铂-AKI小鼠模型中显示出高效的的体内抗炎功效，并有效保护小鼠免受顺铂诱导的肾脏损伤。这是因为发明人选择了特定α,β-不饱和羰基Linker，使得富马酸酰胺类化合物具有优异的活性。

本发明的第二方面提供一种富马酸酰胺类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括如下步骤：

将化合物4、化合物8、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和N,N-二异丙基乙胺在第三有机溶剂中反应，即得式(Ⅰ)化合物；所述化合物4和化合物8的结构式如下：

根据本发明的一些实施方式，所述化合物4通过如下步骤制得：

S1.将4-氟异苯并呋喃-1,3-二酮、2,6-二氧哌啶-3-氯化铵和醋酸钠在醋酸中反应，即得化合物2a；