[发明专利]一种五氟尿嘧啶类药物的代谢动力学分析方法

说明书

本发明涉及一种五氟尿嘧啶类药物的代谢动力学分析方法，通过特异性材料对血清或血浆样品进行净化，选择性保留分离五氟尿嘧啶类药物，可以有效去除血清或血浆中基质的干扰，提高五氟尿嘧啶类药物灵敏度，保证五氟尿嘧啶类药物检测分析的准确度，解决五氟尿嘧啶类药物在反相色谱无法有效富集的过程，具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明属于医学检验分析技术领域，具体地说是一种检测血清或血浆样品中五氟尿嘧啶类药物代谢动力学的检测分析方法。

背景技术

治疗药物浓度监测是指在临床进行的药物治疗中，在指定的时间间隔测量患者血液中特定药物的浓度。

5-氟尿嘧啶(5-Fluoraciles，5-Fu)是一种常用的广谱抗癌药物，5-氟尿嘧啶在细胞内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸，抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸甲基化转变为脱氧胸苷酸，影响DNA的合成。5-氟尿嘧啶在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷，以伪代谢产物形式掺入RNA中干扰蛋白质的合成。因此，5-氟尿嘧啶在抗肿瘤治疗的同时，也会因用量过高产生损害消化系统、神经系统、血液系统及黏膜系统的毒副作用。5-氟尿嘧啶的剂量通常是根据患者的体表面积计算的，而通过体表面积给药的患者，个体药理差异(例如血浆中的5-氟尿嘧啶血药浓度)高达30倍。已有很多临床结果证明患者药理学个体间及自身的巨大差异是引起5-氟尿嘧啶毒性过高甚至治疗失败的主要原因。Kirkwood研究组最早展示了5-氟尿嘧啶药理差异以及血药浓度曲线下的面积与毒性之间的统计相关性，并且建议对此药物进行常规监测以降低毒性[李文欢等.山东省抗癌协会,2015.]。

卡陪他滨为氟尿嘧啶氨基甲酸酯，是一种口服的氟尿嘧啶类药物，是氟尿嘧啶的前药。卡陪他滨定时口服与5-氟尿嘧啶持续静脉输注作用相似，从药物经济学角度，卡陪他滨在结直肠癌的治疗中优于5-氟尿嘧啶。且该药使用方便，临床应用日益广泛。临床应用中其总体不良反应程度较轻，严重不良反应少见。鉴于卡陪他滨在体内代谢过程中的复杂性，加之其与5-氟尿嘧啶具有相类似的最终代谢过程，卡陪他滨同样表现出较大的个体差异。[熊璐琪,等,医药导报,2019；6(38):786-791]。

现阶段，国内临床5-氟尿嘧啶和卡陪他滨类药物血药浓度监测的方法主要有高效液相色谱法(HPLC)、薄层层析法(TLC)、气相色谱法(GC)、微生物法、液质联用法(LC-MS)和气质联用法(GC-MS)等。[陆基宗等,中国医院药学杂志,2014；23(2):83-84]。HPLC是上世纪七八十年代发展起来的一种血药浓度的测定方法，采用合适的色谱柱，对卡陪他滨及其代谢物的分离和鉴定。该方法特异性高，结果准确可靠，但该方法需要花费更多时间精力用在前处理样品的干扰物质的去除，操作复杂，且HPLC达不到到精准检测定量。气相色谱法具有分离效能高，分析速度快，样品量少等特点，但适用范围仅用于气体和易挥发物的定性和定量分析。

发明内容

为了克服现有技术中存在的缺陷，本发明的目的是提供一种五氟尿嘧啶类药物的代谢动力学分析方法。该方法采用特异性净化材料，该材料是以硅胶为基质，键合相为五氟苯基的材料，血清或血浆通过固相萃取柱，可以对样品中的五氟尿嘧啶类药物的进行富集净化，有效去除血清或血浆样品中基质的干扰，减少干扰物质对目标物检测分析的影响，以实现简单、高效、可行的前处理过程及液相色谱-串联质谱的高灵敏度检测。

为实现上述技术效果，本发明提供如下的技术方案：

本发明的第一个方面，提供一种五氟尿嘧啶类药物的代谢动力学分析方法，该方法包括如下步骤：

1)血清或血浆样品提取：取血清或血浆样品加入结构类似物或氘代同位素内标，涡旋混合后得到样品溶液备用；

2)装填固相萃取柱：装填规格：填料50-500mg，柱管体积1-6mL；固相萃取材料硅胶颗粒度为15μm-100μm，孔径为比表面积150m²/g-400m²/g；