[发明专利]一种基于胆汁酸构建的评估肝纤维化程度的模型

说明书

本发明提供了一种基于胆汁酸构建的评估肝纤维化程度的模型，通过采用液相色谱串联质谱仪同时检测多种胆汁酸，并通过结合其他肝脏指标进一步提高精准程度，运用多元回归分析方法，建立了用于慢性肝病引起肝纤维化程度的分级诊断模型，能显著提高现有无创肝纤维化诊断的灵敏度和特异性。采用该模型对患者进行肝纤维化程度评估时，AUC最高达0.9278，灵敏度达到86.79％，特异性达到89.01％，其检测结果与临床肝穿刺病理活检结果完全一致，患者无需再进行肝穿刺病理活检。

本申请主张中国在先申请，申请号:202111188871.7，申请日2021年10月12日的优先权；其所有的内容作为本发明的一部分。

技术领域

本发明涉及肝脏病学的领域，具体而言，涉及一种基于胆汁酸构建的评估肝纤维化程度的模型。

背景技术

目前我国一般人群HBsAg流行率为5％-6％，慢性HBV感染者约7000万例，其中CHB约2000-3000万例；2014年，中国CDC对全国1-29岁人群流行率调查：1～4岁(0.32％)、5～14岁(0.94％)、15-29岁(4.38％)；我国肝硬化和HCC(原发性肝细胞癌)中，由HBV所致分别为77％和84％。长期以来，人们普遍认为肝纤维化不可逆转，甚至形成了“肝炎→肝硬化→肝癌”三部曲的错误观念。近年来的研究已经表明肝纤维化在一定情况下是可逆转的，但如若病因持续存在，肝纤维化最终将发展为不可逆转的肝硬化。因此，肝纤维化的早期诊断以及肝纤维化程度的量化对于及时干预治疗并逆转肝纤维化的发展和预防肝硬化与肝癌具有十分重要的临床价值。

肝纤维化通常是一个缓慢和长期的过程，没有明显的症状。我国临床上进行肝纤维化检查和分期的“金标准”是肝穿刺活检(LiverBiopsy)，该方法需要对患者实施麻醉后，使用长约70毫米的“活检针”进行活体肝脏穿刺检测，就患者体验而言该方法不仅有创有痛，且可能发生并发症，并且假阴性率也比较高。整个穿刺过程给肝病患者造成极大的身心痛苦不便的同时，单次检测高达人民币1500元至2000元的检测费用，也使得很多因经济方面难以承受而放弃诊断。

2019年，慢性乙型肝炎防治指南中指出：肝纤维化无创诊断指标在启动治疗、评价疗效和预测长期转归中的价值依然是尚待研究和解决的临床问题。目前临床常用的肝纤维化无创诊断技术包括有：

(1)天冬氨酸转氨酶和血小板比率指数(APRI)评分：APRI是基于慢性HCV感染者数据研发的用于评估HCV相关肝纤维化程度的指标。计算公式：[AST/正常值上限(upperlimit of normal,ULN×100/血小板计数(×10⁹/L)，成人APRI≥2提示存在肝硬化，APRI＜1排除肝硬化。但近期研究提示，该指数用于评估HBV相关肝纤维化程度的准确性较低。

(2)肝纤维化4因子指数(FIB-4)：基于HCV(慢性丙肝)感染者数据研发，用于评估HCV肝纤维化程度的指标；计算公式：年龄(岁)×AST(IU/L)/[血小板计数FIB≥3.25诊断肝纤维化和肝脏炎症分级Matavir评分≥F3，FIB＜1.45.排除Matavir评分≥F3。

(3)其他指标：细胞外基质成分如透明质酸、Ⅲ型前胶原肽、Ⅳ型胶原、层黏连蛋白等均可反映肝纤维化发生情况，但尚缺乏可供临床应用的统一诊断界值；γ-谷氨酰转肽酶－血小板比值、红细胞体积分布宽度－血小板比值、红细胞体积分布宽度(％)/血小板计数(×10⁹/L)]均由常规检测指标组成，稳定的诊断界值仍待确定；血清高尔基体蛋白73联合AST及γ-GT可反映中、重度肝脏炎症；血清壳多糖酶3样蛋白1可预测ALT正常或轻度升高患者的中、重度肝脏纤维化。

(4)肝脏硬度值测定：肝脏硬度值测定包括瞬时弹性成像(TE)、基于超声的声脉冲辐射力学(ARFI)，磁共振弹性成像(MER)。ARFI、MRE技术仍然处于临床研究阶段；能够比较准确地识别进展期肝纤维化及早期肝硬化，但测定值受肝脏炎症坏死、胆汁淤积和重度脂肪变等多种因素影响，结果判读需结合患者及胆红素水平等指标，干扰因素多，结果解读复杂。