[发明专利]一种用于抗肿瘤药物递送的糖胺聚糖改性物及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种用于抗肿瘤药物递送的糖胺聚糖改性物及其制备方法与应用。该糖胺聚糖改性物的制备方法，包括如下步骤：(1)将1‑芘丁酸N‑羟基琥珀酰亚胺酯溶于DMSO中，加入EDC·HCl进行活化，再加入NHsubgt;2/subgt;‑PEG‑Mal反应得到PB‑PEG‑Mal；(2)将糖胺聚糖溶于水中，加入EDC·HCl进行活化，再加入N‑羟基琥珀酰亚胺、胱胺二盐酸盐和二硫苏糖醇进行反应，得到巯基化的糖胺聚糖；(3)将PB‑PEG‑Mal和巯基化的糖胺聚糖加入到DMSO中，使用紫外交联灯照射，得到糖胺聚糖改性物。本发明制备的糖胺聚糖改性物能够包合抗肿瘤药物以实现药物的靶向治疗，在生物医学领域具有良好的应用前景。

技术领域

本发明属于生物医学工程材料领域，特别涉及一种用于抗肿瘤药物递送的糖胺聚糖改性物及其制备方法与应用。

背景技术

肿瘤治疗属于国际前沿研究课题。作为肿瘤的主要疗法之一，以化学药物来治疗肿瘤的化学疗法在临床中得到普遍应用，已有近百种抗肿瘤药物被批准上市。目前，肿瘤化疗从过去的单一化学药物治疗，步入到联合用药和综合用药时代，化疗取得了长足的进步，对于某些患者甚至达到治愈的效果。但现有抗肿瘤药远不能满足临床需要，存在毒副作用大、体内循环时间短等不足。

硫酸软骨素是一种硫酸化糖胺聚糖的异聚体，大量存在于皮肤、软骨、肌腱、心脏瓣膜和中枢神经系统等组织中，在体内发挥着重要的生理作用。硫酸软骨素优良的水溶性和带负电荷、结构中存在易于修饰改性的羧基和羟基，可与肿瘤细胞表面的CD44特异性结合，具有优良的生物相容性和肿瘤靶向性。近年来，大量工作致力于硫酸软骨素在治疗肿瘤的探索研究，发现硫酸软骨素对于肿瘤的迁移、侵袭、血管生成等过程起到了重要的调控作用，同时，硫酸软骨素可以被肿瘤细胞内中过表达的透明质酸酶(HAase)降解，这有助于硫酸软骨素为骨架的纳米载体在肿瘤细胞内的快速裂解以及药物的快速释放，为治疗肿瘤这一前沿科学问题提供独特的解决方案。但目前的硫酸软骨素主要是作为表面材料，对其他粒子进行表面修饰，载体载药量不高，难以负载芳香类疏水性药物。其两亲性改性物的研究较少，有较大的发展前景。

发明内容

本发明的首要目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供一种用于抗肿瘤药物递送的糖胺聚糖改性物的制备方法。

本发明的另一目的在于提供所述方法制备得到的用于抗肿瘤药物递送的糖胺聚糖改性物。

本发明的再一目的在于提供所述用于抗肿瘤药物递送的糖胺聚糖改性物的应用。

本发明的目的通过下述技术方案实现：

一种用于抗肿瘤药物递送的糖胺聚糖改性物的制备方法，包括如下步骤：

(1)将1-芘丁酸N-羟基琥珀酰亚胺酯溶于二甲基亚砜(DMSO)中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)进行活化，再加入氨基聚乙二醇马来酰亚胺(NH₂-PEG-Mal)水溶液，搅拌反应，待反应结束后透析、旋蒸，得到PB-PEG-Mal；

(2)将糖胺聚糖溶于水中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)进行活化，再加入N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和胱胺二盐酸盐进行反应，最后加入二硫苏糖醇继续反应，待反应结束后超滤、旋蒸，得到巯基化的糖胺聚糖；

(3)将步骤(1)中得到的PB-PEG-Mal和步骤(2)中得到的巯基化的糖胺聚糖加入到二甲基亚砜(DMSO)中，使用紫外交联灯照射，再透析、冷冻干燥，得到糖胺聚糖改性物。

步骤(1)中所述的1-芘丁酸N-羟基琥珀酰亚胺酯、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和氨基聚乙二醇马来酰亚胺的摩尔比为(1～2)：(1～2)：1；优选为1：1.1：1。